卟啉类纳米材料的研究进展

谭佳俊 黄 珊② 冶常明 常爱敏 张春焕 蔡建健 高巍伟

①青岛科技大学 ②徐州医科大学附属第三医院 ③张家口市第二医院 ④乌苏市人民医院 ⑤滨州市无棣县马山子镇中心卫生院

卟啉类光敏剂历经几十年的发展研究，产生了分别以血卟啉衍和二氢卟吩为代表的一、二代光敏剂，两代光敏剂也成为了光动力临床治疗主用的光敏剂。然而卟啉及其衍生物水溶性较差、在体内易聚集、无法长时间体内循环的缺点，限制了其临床进一步应用，本文综述了光动力治疗以及卟啉类纳米材料近年来的应用发展。

光动力治疗所具备的空间选择性高、毒副效应小、适应性广等优点，有力的促进了肿瘤及癌症疾病治疗的发展。光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）包含三个要素：光敏剂（photosensitizer，PS）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、光源。目前最为常用的光敏剂为卟啉及其衍生物，吓啉在大自然及生物体内有着广泛分布，并对生物体生化过程发挥着不可或缺的作用[1]。

1 卟啉类光敏剂的发展简介

卟啉（Porphyrin）是由四个吡咯类亚基的α-碳原子间以次甲基桥连接，所构成的大分子环状化合物，其核心结构为卟吩（图1a）。卟吩核心高度自共轭的结构及连接的生色基团，再加上较大的分子表面，使其官能团能与底物分子之间能产生良好的相互作用[3]。科学家们通过对吡咯双键还原、氢键作用、轴向配位等方法[3]，发展出一系列性能优良的卟啉类衍生物（图1b），也推动了临床应用卟啉类光敏剂的更新换代。

图1 卟啉化合物结构[2]：（a）卟吩，（b）卟啉衍生物

第一代光敏剂主要为血卟啉衍生物的复合药物，是由粗血卟啉提纯而来，对肿瘤细胞具有靶向作用，也是最早用于临床治疗的光敏剂。但其化学纯度低、半衰期长、在健康组织中消除缓慢、副作用较大等缺点，阻碍了其进一步的应用[4]。

第二代光敏剂主要为二氢卟吩e6（Chlorine6，Ce6）类以及酞菁类等，相较于第一代卟啉类光敏剂，二代卟啉类光敏剂普遍具有化学性质更稳定、副作用更小、利用率更高等优点，如Nakashizuka等人[5]发现N-天门冬酰基二氢卟吩（monoaspartyl chlorin e6，NPe6）作为光敏剂时，能够封闭新生血管且生物毒性微弱，目前该产品已处于临床试验阶段。

尽管第二代光敏剂相较第一代有显著提升，但第二代光敏剂却也存在着靶向性弱、体内光活性低等缺点，在临床应用时还存在一定限制，第三代卟啉类光敏剂也随之诞生。学者们对第二代光敏剂进行基团修饰，将之与抗体[6]、可激活化合物[7]等相连接；亦或是将其与纳米材料相结合，如金纳米离子[8]、二氧化钛[9]等已经被用于PDT领域。

2 联合纳米材料的第三代光敏剂

近些年来，各种新型的纳米材料被应用于各种领域[10]，尤其是作为药物递送系统，可以提供较强的水溶液稳定性和控制释放属性。目前卟啉类光敏剂主要通过与金属纳米结合、聚合物封载、分子自组装形成纳米卟啉类光敏剂。

2.1 与金属纳米材料结合

（1）与金纳米粒结合。金纳米粒优异的光学性质和电导性质在许多领域起到了重要作用，例如纳米电导、生物标记、氧化催化等[11-13]。金纳米粒较大的摩尔吸光系数，使之可作为一种吸收转移能量的优良材料，尤其与卟啉光敏剂的生色基团结合后，金纳米粒可作为电子的传导体和能量的供体。如李苏含等人[14]将巯基化卟啉及金纳米棒（GNR）结合，制得GNRs-Porphyrin，再将其与抗癌药相结合，制得对BT474乳腺癌细胞具有更强抗癌效果的药物。李圆圆[15]利用晶热生长法将GNR与四吡啶基锌卟啉（ZnTPyP）相组装，制得了具备良好单线态氧1O2产生能力和良好光热能力的金纳米棒-四吡啶基锌卟啉组装体（GNR-ZnTPyP），对HeLa细胞的细胞致死率达90%以上。

（2）与铂纳米粒结合。铂与金元素同周期，在自然界的含量远高于金元素，但性能却与金元素相差不大。目前的科学研究证实，铂纳米粒有着良好的稳定性、自由基清除能力等，并且可有效增强PS在肿瘤治疗时的光照灵敏度[16]。为解决二代光敏剂疏水性问题，Xiaoyan Yan 等人[17]通过巯基乙醇共价修饰作用，将铂纳米粒和光敏剂分子Ce6负载至黑磷纳米片上，合成具有良好生物相容性的BP/Pt-Ce6@PEG NSs材料，该材料能够有效地改善肿瘤内部乏氧环境，并具备良好的光动力活性，显示出优异的肿瘤抑制性能。Wei 等人[18]将Pd@Pt和Ce6分别通过双功能团改性分子共价连接至聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）分子两端，成功构建纳米复合材料Pd@Pt-PEG-Ce6，具有类酶活性的Pd@Pt 纳米板可通过催化过氧化物产生氧气从而有效改善肿瘤乏氧环境，同时装载在Pd@Pt纳米板上的Ce6分子具有良好的靶向作用及肿瘤滞留性。

（3）与金属有机骨架结合。金属有机骨架（Metal-Oganic-Frameworks，MOF）是由生物有机配体提供多余电子，通过配位作用与金属离子或金属簇组装形成的有机金属配合物。作为一种新型多孔纳米材料，MOF具有优异催化活性、丰富催化位点、高比表面积等特点，近年来得到了深入研究[19]。芝加哥大学Luo等[20]人报道了将高共轭且水溶性差的细菌卟吩结合到锌基MOF载体上（图2a），实现了Ⅰ、Ⅱ型光动力反应同步进行，对两种小鼠结肠癌模型具有极好的至于治愈效果，抑制肿瘤生长率>99%。刘瑶瑶[21]制备出了四种拓扑结构的锆基卟啉MOF（图2b），并验证了分别验证了四种材料对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的光动力杀菌性能，发现四种结构卟啉MOF均具有优异的杀菌效果。

图2 a：ZnP@Hf-QC合成方案[20]；b：四种拓扑结构的MOF材料[21]

2.2 聚合物封载

科学家们还通过装载截留、物理吸附的方法，利用光敏剂与聚合物之间的疏水性或静电作用形成纳米粒子，从而改善疏水性造成的体内易聚集问题。Gulzar等人[22]利用PEG将转换纳米颗粒（UCNPs）与纳米氧化石墨烯（NGO）共价植入核壳结构上，随后将Ce6装载到NGO表面，制得NGO-UCNP-Ce6（NUC）纳米复合材料，该材料不仅可作为细胞和机体的发光成像探针，而且可以在近红外光激发下产生ROS，实现对癌症治疗的光动力治疗效果。Soo Zeng Fiona Phua 等人[23]研制了负载金刚烷修饰过的Ce6和过氧化氢酶（Catalase,CAT）的透明质酸基纳米粒子，该纳米体系（HA-CAT@ACE6）可以靶向肿瘤细胞上过度表达的CD44受体，CAT通过催化内源性过氧化氢转化为氧来提供氧，改善深层组织的缺氧环境（图3）。

图3 HA-CAT@aCe6NP 体系及光动力治疗原理图[23]

2.3 分子自组装

分子自组装是指基本结构单元之间利用氢键、范德华力、π-π堆积等非共价键，形成自发有序的结构[24]，再自下而上构建出纳米结构。Rui Liu 等人[25]通过疏水作用将疏水头部（Ce6和胆红素）、多肽（Phe-PheVal-Leu-Lys，FFVLK）和亲水性尾部PEG串联连接，合成了能在水溶液中形成的球形粒子（Ce6/BR-FFVLK-PEG），并且在655 nm 近红外光照射下，该材料形态由球形转换为纳米纤维形貌，更利于在肿瘤组织内持久滞留，但该制备过程存在反应时间长、步骤繁琐的缺点。Dong Wang等人[26]利用酸碱中和胶束限域自组装法，在调节乳化剂种类、反应温度、pH值等条件后，实现了更高效地合成形态均一的四吡啶基锌卟啉（ZnTPyP）纳米颗粒。

3 结束语

从第一代的单一血卟啉到第二代的卟啉衍生物，再到第三代的新型卟啉以及纳米卟啉，光敏剂的发展有力的推动了光动力治疗在肿瘤及癌症治疗方面的应用。与纳米材料相结合有效的提升了卟啉光敏剂的性能，也拓宽了卟啉光敏剂的发展和应用方向。更多安全实用的卟啉光敏剂正不断涌现，光动力治疗也必定会有着更广阔的应用前景。