罗沙司他对血液透析患者血脂代谢的调节作用*

刘紫秋,杨婷,曹馨瑞,王路路,葛卫红

(1.南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院,南京 210008;2.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京 210008)

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种持续的、渐进性的肾衰竭疾病,是由多种病因引起的肾小球、肾小管或肾间质的慢性病变,可导致肾脏滤过功能和分泌排泄功能逐渐下降。CKD通常会持续数月至数年,并且会逐渐恶化,即使一些有原发病的患者群体在早期接受了积极的治疗,但仍然有部分CKD患者肾脏病变持续进展,直至终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)。我国只有不到20%的ESRD患者能够接受肾脏替代治疗,如腹膜透析、血液透析和肾移植[1]。肾性贫血是肾脏疾病引起的一种贫血症状,是CKD患者最为普遍的并发症之一。随着肾功能的衰竭,贫血的发生率逐渐增高,贫血程度也逐步加剧,超一半以上的CKD患者存在肾性贫血[2]。罗沙司他属缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH)抑制剂药物,用于治疗由肾功能不全引起的贫血。当机体缺氧时,低氧感应因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的稳定性会增加,激活肝脏和肾脏中的HIF信号通路,促进红细胞生成,进而激活红细胞生成素的转录和表达,促进造血干细胞分化为成熟的红细胞,从而增加血红蛋白水平和红细胞数量。由于肾功能的衰竭,尿毒症患者体内对于脂蛋白的清理能力下降,不能代谢的脂蛋白积蓄在体内,出现代谢障碍,因此血脂代谢相关指标易出现异常。血脂代谢异常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病风险。

罗沙司他是一种新的治疗贫血口服药物,自其上市以来,对其有效性的研究越来越多。一些研究还显示,罗沙司他可以改善血脂代谢,但证据尚不足。研究表明[3],罗沙司他作为治疗贫血的药物,除了能有效纠正贫血外,还可能具有降脂作用,本研究旨在探究罗沙司他在纠正血液透析患者贫血的同时对血脂代谢的调节作用。

1 资料与方法

表1 两组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients n=30

1.2治疗方法 两组患者均充分补充铁剂,在此基础上EPO组患者使用重组人促红素注射液(沈阳三生制药公司,批准文号:国药准字S20030083,批号:202005072),使用剂量为10 000 U,每周注射1次,皮下注射或静脉注射。对于罗沙司他组患者使用罗沙司他[珐博进(中国)医药技术开发有限公司,批准文号:国药准字H20180023,批号:520045。规格:每粒50 mg,每粒20 mg],根据患者体质量计算给药剂量,体质量45～60 kg的患者,每次服用100 mg,每周3次;患者体质量≥60 kg,每次服用120 mg,每周3次,疗程6个月。重组人促红素注射液与罗沙司他的剂量调整方式见图1和表2。

图1 促红素剂量调整规则Fig.1 Rules for adjusting the dosage of erythropoietin

表2 罗沙司他剂量调整规则 Tab.2 Rules for adjusting the dosage of roxadustat

1.3观察指标 测量患者的血红蛋白水平,统一采用血红蛋白仪测定(血红蛋白分析仪Hb201+,合美康股份有限公司),在患者透析当日上机前,由血液透析中心的护士抽取静脉血约1 mL,当即测出血红蛋白指标,记录留存。并收集血脂和铁代谢相关实验室指标的数据进行统计分析。由本院检验科采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司AU5421全自动生化分析仪)统一测量。

1.4疗效判断标准 参考2021版中国肾性贫血诊治临床实践指南[4]。显效:患者血红蛋白达标,Hb≥110 g·L-1,且临床症状消失;有效:患者血红蛋白有所提高,与基线相比提升10 g·L-1以上,临床症状有好转趋势;无效:患者血红蛋白未好转或反而加重。

2 结果

2.1临床疗效比较 根据Hb达标率进行疗效判断。疗程结束后,罗沙司他组和EPO组Hb达标率分别为93.3%(28/30)、76.7%(23/30)。与治疗前相比,贫血治疗的达标率差异无统计学意义。2种方案在纠正贫血上均有治疗效果。

2.2贫血相关指标 见表3、表4所示。与治疗前相比,两组的血红蛋白水平在本次研究观察的第1个月、第2个月、第3个月、第4个月、第5个月、第6个月逐渐呈上升趋势,经统计分析显示,在每个时间节点与初始水平相比,均差异有统计学意义(P<0.05)。在治疗的6个月,罗沙司他组的血红蛋白平均值均高于EPO组,但前5个月的差异无统计学意义(P>0.05)。在第6个月罗沙司他组显著高于EPO组(P<0.05)。

表3 两组患者的各项指标组内治疗后与治疗前比较Tab.3 Within-group comparison of each indicator between post-treatment and pre-treatment in two groups of patients

表4 两组患者血红蛋白组间比较Tab.4 Comparison of hemoglobin levels between two groups of patients

2.3血脂代谢指标 见表5所示,EPO组的血脂代谢相关指标呈波动性变化,治疗3个月后,TC和LDL水平显著增加(P<0.05),但治疗6个月后呈轻微下降趋势,与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。TG水平在治疗3个月后下降,但在治疗6个月后呈波动性增加(P>0.05)。相反,罗沙司他组在治疗3个月和6个月后均显著降低TC、LDL和TG水平,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前的TC、LDL-C和TG水平差异无统计学意义,但治疗3个月和6个月后,两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者血脂指标的组间比较Tab.5 Comparison of blood lipid indicators between two groups of patients

2.4铁代谢指标 见表3、表6所示,EPO组的TIBC水平在治疗3个月和6个月的变化均差异有统计学意义(P<0.05)。SI水平与TSAT水平,未观察到显著变化(P>0.05)。相比之下,罗沙司他组的SI水平在治疗3个月和6个月后均显著增加 (P<0.05)。TIBC水平总体呈上升趋势,在治疗3个月后差异无统计学意义(P>0.05),但在治疗6个月后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。TSAT水平总体呈显著上升趋势,在治疗3个月后差异无统计学意义(P>0.05),但在治疗6个月后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。两组SI在治疗前差异无统计学意义(P>0.05),治疗3个月、6个月两组差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前TIBC差异无统计学意义(P>0.05),治疗3个月、6个月差异有统计学意义(P<0.05)。TSAT在治疗前和治疗3个月的差异无统计学意义(P>0.05),治疗6个月两组差异有统计学意义(P<0.05)。代谢不掉的脂蛋白积蓄在体内,出现代谢障碍,因此血脂代谢相关指标易出现异常。肾小管间质与肾小球固有细

表6 两组患者铁代谢指标组间比较Tab.6 Comparison of iron metabolism indicators between two groups of patients

3 讨论

在CKD患者中出现血脂异常是常见的现象,主要表现高水平的TG、TC、以及LDL-C也处于高水平。由于肾衰竭,尿毒症患者体内对于脂蛋白的清理能力下降,胞会被升高的血脂成分损伤,肾小球硬化和肾间质纤维化也会因此引发[5]。同时血脂代谢异常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病风险。研究表明[6],罗沙司他作为治疗贫血的药物,除了能有效纠正贫血外,可能具有降脂作用,也引起了研究学者们的重视。BAARATT[7]研究观察了非透析依赖患者LDL-C接受罗沙司他治疗12～28周后,与基线相比的平均变化,罗沙司他相较于对照组,LDL-C水平显著下降(P<0.01)。国外的Ⅱ期临床试验[8]提示,非透析依赖型慢性肾脏病患者接受罗沙司他治疗8周后,TC水平、LDL-C水平显著下降,EPO组并未观察到这种变化。在我国也有两项临床试验[9-10],在观察贫血疗效的同时,将血脂代谢相关指标作为次要观察指标,观察到罗沙司他在纠正贫血的同时,也有着降低血脂代谢相关指标的作用。这其中的Ⅱ期临床试验观察到透析患者与非透析患者的TC水平和LDL-C水平均有下降,并且非透析患者的TG也有下降。Ⅲ期临床试验观察到罗沙司他组与安慰剂组都有胆固醇水平下降,但相比之下,罗沙司他降脂作用更优于安慰剂组。目前罗沙司他对血脂的作用机制仍不清楚,但可能与罗沙司他抑制氧化应激有关。氧化应激是一种细胞损伤的过程,可能导致动脉粥样硬化和其他心血管疾病。也有研究发现,激活HIF使脂蛋白摄取增多,促进降解3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,可使胆固醇减少合成[11-12]。除此之外也有解释称,靶基因ATP结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter,ABCA1)的表达增加是HIF作用的结果,该转运体介导细胞内胆固醇和磷脂过度载脂蛋白流出,促使细胞内胆固醇的降低,这或许是预防动脉粥样硬化的重要一环[13]。一些中国的研究人员在研究罗沙司他有效性的同时也发现了其潜在的降脂作用,例如张策等[14]观察腹膜透析患者接受罗沙司他治疗后血脂代谢指标有明显的改善,LDL-C、TG、TG水平下降,说明罗沙司他在纠正贫血时还可以调节脂质代谢。在朱新旺等[15]进行的多中心回顾、自身对照研究中,也发现了罗沙司他可以降低血脂相关指标的水平。使用EPO治疗时,有高风险会发生心血管事件,而心血管疾病的主要危险因素之一就是血脂异常[16]。本研究发现,与重组人促红素相比,罗沙司他在治疗贫血的同时,对血脂也有帮助,表现为下调TC、LDL-C及TG的水平。本研究的创新性在于将血脂指标作为主要观察指标,且首次在本中心血透患者中观察到罗沙司他潜在的降脂作用。对于CKD患者而言,罗沙司他调节血脂的作用也是在规避心血管风险,具有较好的临床意义,且该方面研究较少,皆作为次要疗效指标进行观察监测。本研究不足之处在于研究时间及样本数量有限,需要多中心、长期观察进一步探讨。

综上所述,罗沙司他在纠正贫血的同时具有调节血脂的作用,在临床实际应用中可加以参考。