去甲斑蝥素片辅助ERCP治疗食管癌的应用研究

冯冬冬 杨明真

南阳医学高等专科学校第一附属医院普通外科一病区，南阳 473000

食管癌为一种以明显吞咽困难及持续性胸骨后疼痛为主要发病特征的消化道恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中其发病率排第六位，此病侵袭能力强，具有较高病死风险［1］。食管癌起病隐匿，部分早期患者无明显症状，病情进展后可逐步出现进行性吞咽困难或胸骨后、背部疼痛［2］。目前，针对早期患者临床多会实施手术治疗，内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）为目前用于各类胆胰疾病的重要术式，对明确病灶情况、指导临床治疗均有重要意义［3］。受术中多种侵袭性操作影响，部分患者经ERCP治疗后其胆胰系统结构及功能均可出现一定损伤，胆道感染、急性胰腺炎等均是ERCP 术后常见并发症，上述症状可明显延后康复进程并影响患者预后［4］。此前，临床会通过在术后应用多种非甾体消炎药预防术后多种感染性症状，但传统消炎药不良反应较大，用药安全性较差［5］。去甲斑蝥素片为一种细胞毒性药物，既往常被联合用于食管癌放化疗以增强抗肿瘤效果［6］。曹微丹等［7］研究表明，此药具有抗炎效果，能通过上调辅助性T细胞表达而增强机体免疫力，降低感染风险。本研究探讨去甲斑蝥素片辅助ERCP 治疗食管癌对术后胆道感染的防治效果。

资料与方法

1.一般资料

本文为前瞻性研究。选取2021 年5 月至2022 年12 月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的115 例食管癌患者为研究对象，采用电脑随机分组法将入组患者分为对照组（57 例）和观察组（58 例）。观察组男35 例，女23 例；年龄48～72（60.45±5.17）岁；食管癌病程1～4（2.55±0.41）年；病灶位置：食管上段18 例，食管中段21 例，食管下段19 例；病灶长径1～5（3.41±0.28）cm。对照组男34 例，女23 例；年龄50～70（61.22±5.32）岁；食管癌病程2～3（2.49±0.28）年；病灶位置：食管上段20 例，食管中段18 例，食管下段19 例；病灶长径2～4（3.23±0.17）cm。纳入标准：⑴入组患者均符合食管癌诊断要点［8］，经临床证实确认为早期患者；⑵符合ERCP手术指征［9］；⑶入院时经影像学检查病灶长径均在5 cm以内；⑷均已知悉此次研究试验目的及内容，同意且自愿参与本研究。排除标准：⑴病灶已发生转移中晚期食管癌患者；⑵对吲哚美辛存在过敏史者；⑶伴胰腺炎、阑尾炎等急腹症者；⑷有其他感染性疾病者；⑸有严重出血风险或凝血功能异常者；⑹伴精神、认知障碍性疾病者。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

本研究经南阳医学高等专科学校第一附属医院伦理委员会审批通过（220103）。

2.方法

对照组采用ERCP治疗，手术步骤如下：⑴确认手术时间后嘱患者于术前12 h 禁食、术前6～8 h 禁水；于术前10～15 min时经静脉注射10 mg氢溴酸山莨菪碱注射液（长春长庆药业集团有限公司，国药准字H22020425，规格1 ml∶10 mg）、10 mg 地西泮注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020957，规格2 ml∶10 mg），并经肌内注射50 mg 盐酸哌替啶注射液（青海制药厂有限公司，国药准字H63020022，规格1 ml∶50 mg）进行术前镇静、解痉处理。⑵经咽部麻醉后连接心电监护设备监测生命体征，经咽部置入Olympus TJF-260V 型十二指肠镜［广州云启医疗设备有限公司，国食药监械（进）字2006 第3222000］至十二指肠降部后，并将导丝沿十二指肠乳头插入胆总管；切开十二指肠乳头并注入复方泛影葡胺造影剂（大生制药科技，国药准字H61023353，规格20 ml∶15.2 g）探查病灶情况；明确病灶位置、大小、累及范围后予以内镜下病灶切除，确认病变阶段完整切除后予以电凝止血并常规留置引流管。⑶术后嘱患者卧床休养，禁食、禁水24 h并予以常规抗感染、抑酸、补液等常规治疗。

观察组术前予以服用去甲斑蝥素片（北京万辉双鹤药业有限责任公司，国药准字H11021972，规格5 mg）配合治疗，10 mg/次，2 次/d。连续服用7 d 后实施ERCP 治疗，具体手术步骤同对照组。

3.观察指标

⑴于治疗开始前24 h 内、术后72 h 内分别采集患者外周静脉血作抗凝处理，然后按转速3 000 r/min、半径10 cm离心 5min 后将血清样本送入AU5800型全自动生化分析仪［美国贝克曼库尔特公司，国食药监械（进）字2010 第2402510 号］中，经酶联免疫吸附试验（ELISA）检测并对比两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8。⑵于治疗开始前24 h 内、术后72 h 内分别检测并对比两组患者免疫功能指标，检测样本及设备同上，检测方法为免疫比浊法，检测指标包括总T 细胞（CD3）及干扰素-γ（IFN-γ）、IL-12等辅助性T细胞。⑶于治疗开始前24 h内、术后72 h 内分别检测并对比两组患者血清肿瘤标志物水平，检测样本及设备同上，检测方法为放射免疫法，检测指标包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA199）、糖类抗原50（CA50）。⑷于术后7 d 内统计并对比两组患者不良事件发生情况，主要包括胆道感染、急性胰腺炎、急性胆管炎、穿孔出血。

4.统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0 处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者炎症因子比较（表1）

表1 两组食管癌患者治疗前后炎症因子比较（± s）

表1 两组食管癌患者治疗前后炎症因子比较（± s）

注：对照组采用内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）治疗，观察组采用去甲斑蝥素片辅助ERCP 治疗；TNF-α 为肿瘤坏死因子-α，IL 为白细胞介素；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数58 57 TNF-α（ng/L）治疗前10.61±2.28 10.44±2.32 0.396 0.693治疗后3.52±0.46a 4.79±1.24a 7.306＜0.001 IL-6（ng/L）治疗前205.44±20.47 205.61±20.35 0.045 0.965治疗后135.45±10.69a 140.77±10.88a 2.645 0.009 IL-8（µg/L）治疗前45.22±5.45 45.36±5.28 0.140 0.889治疗后15.22±5.24a 18.44±5.27a 3.286＜0.001

治疗前，两组患者炎症因子比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组TNF-α、IL-6、IL-8均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.两组患者免疫功能指标比较（表2）

表2 两组食管癌患者治疗前后免疫功能指标比较（± s）

注：对照组采用内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）治疗，观察组采用去甲斑蝥素片辅助ERCP 治疗；CD3 为总T 细胞，IFN-γ 为干扰素-γ，IL-12为白细胞介素12；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数58 57 CD3（%）治疗前30.24±5.11 30.12±5.41 0.122 0.903治疗后65.29±10.76a 60.77±10.31a 2.300 0.023 IFN-γ（ng/L）治疗前4.23±1.25 4.14±1.21 0.392 0.696治疗后10.21±3.44a 8.24±2.39a 3.561＜0.001 IL-12（µg/L）治疗前30.61±5.41 30.22±5.33 0.389 0.698治疗后61.25±10.71a 56.25±10.15a 2.569 0.012

治疗前，两组患者免疫功能指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组CD3、IFN-γ、IL-12均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3.两组患者血清肿瘤标志物比较（表3）

表3 两组食管癌患者治疗前后血清肿瘤标志物比较（± s）

表3 两组食管癌患者治疗前后血清肿瘤标志物比较（± s）

注：对照组采用内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）治疗，观察组采用去甲斑蝥素片辅助ERCP 治疗；CEA 为癌胚抗原，CA19-9 为糖类抗原19-9，CA50为糖类抗原50；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数58 57 CEA（µg/L）治疗前20.61±5.15 20.34±5.23 0.279 0.781治疗后4.24±1.36a 5.82±1.25a 6.483＜0.001 CA19-9（U/ml）治疗前45.25±5.18 45.33±5.26 0.082 0.935治疗后7.49±2.11a 10.61±4.24a 5.009＜0.001 CA50（µg/L）治疗前30.44±5.27 30.58±5.31 0.142 0.887治疗后5.11±1.27a 7.25±2.14a 6.535＜0.001

治疗前，两组患者肿瘤标志物比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组CEA、CA19-9、CA52 均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

4.两组患者不良事件发生率比较（表4）

表4 两组食管癌患者术后不良事件发生率比较[例（%）]

观察组术后不良事件发生率为6.90%（4/58），低于对照组［17.54%（10/57）］，差异有统计学意义（P＜0.05）。

讨论

食管癌多见于中年男性群体，吸烟、饮酒及不良饮食习惯均为此病主要诱因，其病灶位置以食管中段最为常见［10］。目前认为，食管癌患者症状表现与其病情进展情况密切相关，早期患者无明显症状，中晚期患者大多伴进行性吞咽困难和持续性胸骨后疼痛［11］。手术是目前治疗早期食管癌的重要方法，尽早明确病灶情况对指导患者临床治疗并抑制病情恶化均有重要意义。ERCP 为目前用于诊治多种胆胰疾病的重要术式，与其他内镜治疗技术相比，ERCP 具有创伤小、成功率高、术后恢复快等诸多优势［12］。谭燕等［13］数据显示，临床约30%患者经ERCP 治疗后可出现不同程度感染性症状，胆道感染则为常见感染症状，可对患者术后康复及预后情况产生不利影响。目前，临床通过在术后早期应用非甾体消炎药对感染进行有效防治，但传统消炎药不良反应大，其临床应用存在一定局限［14］。

本研究结果显示，观察组TNF-α、IL-6、IL-8 均低于对照组，这提示应用此药辅助治疗能有效缓解患者消化道炎性反应。董秀等［15］研究证实，去甲斑蝥素片可对肿瘤细胞产生一定细胞毒性作用，将其联合用于晚期肿瘤患者的放化疗可增加临床获益、延长生存周期。去甲斑蝥素片中的主要成分为中药斑蝥，此药归肝、胃、肾经，可用于破血逐瘀、攻毒蚀疮，去甲斑蝥素为斑蝥衍生物，为斑蝥去甲基化所得，与中药斑蝥相比，此衍生物药理活性未改变，毒性作用更小［16］。去甲斑蝥素片具有一定免疫调节作用，可通过促进T、B 淋巴细胞增殖而上调辅助性T 细胞表达，通过增强机体免疫功能而产生显著抗炎效果［17］。本研究中观察组经此药辅助治疗后CD3 及辅助性T 细胞IFN-γ、IL-12 均高于对照组。吴炎卿和李长江［18］在相关研究中指出，去甲斑蝥素可增强食管癌患者放化疗效果，经应用此药辅助放化疗后，观察组治疗效果明显优于对照组。而本研究通过应用此药辅助早期食管癌ERCP 治疗后，观察组CEA、CA19-9、CA50 均低于对照组，与上述学者研究结论相似［18］。去甲斑蝥素可通过直接影响肿瘤细胞微粒体的溶酶体酶活性而抑制细胞DNA 合成，可通过破坏肿瘤细胞骨架及超微结构而产生较为理想的抗肿瘤效果［19］。相关动物实验表明，去甲斑蝥素片可有效抑制淋巴内皮细胞及血管生成，以此抑制毒性T细胞增殖而降低炎症反应及感染性症状发生风险［20］。本研究中，观察组治疗后不良事件发生率［6.90%（4/58）］低于对照组［17.54%（10/57）］，也进一步证实了去甲斑蝥素片对ERCP术后胆道感染等并发症的防治效果。

综上所述，去甲斑蝥素片辅助ERCP能有效改善食管癌患者炎症反应、免疫功能及血清肿瘤标志物水平，还可显著降低术后胆道感染等不良事件发生风险。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 冯冬冬：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析/解释数据，文章撰写，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持；杨明真：指导，支持性贡献