丹栀逍遥丸对性早熟儿童下丘脑-垂体-性腺轴激素、骨龄及睡眠质量的影响

摘要 目的：观察丹栀逍遥丸对性早熟（PP）女童的下丘脑-垂体-性腺轴激素、骨龄及睡眠质量的影响，为临床降低医疗成本寻求廉验的辅助性方案。方法：选取2021年12月至2023年6月期间就诊于厦门市湖里区妇幼保健院收治的性早熟女童68例作为研究对象，按照盲法随机分为对照组和观察组，每组34例。收集患儿睡眠质量、性激素等基线资料，比较丹栀逍遥丸+曲谱瑞林治疗和单纯曲谱瑞林治疗对睡眠质量、性激素的影响。结果：通过PSQI量表评估睡眠情况，发现对比单纯曲谱瑞林治疗，丹栀逍遥丸+曲谱瑞林治疗的患儿子性早熟改善情况和睡眠质量更优，且未发现明显的不良反应发生。结论：丹栀逍遥丸对于PP女童的性早熟情况和睡眠质量有积极作用，且具有安全、低成本的特点，日后可进一步研究其作用机制。

关键词 性早熟；丹栀逍遥丸；睡眠质量；骨龄；下丘脑-垂体-性腺轴

Effects of Dangdaji Yuwan on Hypothalamic-pituitary-gonadal Axis Hormones，Bone Age and Sleep Quality in Children with Precocious PubertyFAN Xiaofang

（Xiamen Huli District Maternal and Child Health Hospital，Xiamen 361001，China）

Abstract Objective：To observe the effects of Dandajia Prowler Pill on hypothalamic-pituitary-gonadal axis hormones，bone age，and sleep quality of girls with precocious puberty（PP） and to seek an inexpensive and experimental adjunctive program to reduce the cost of medical care in the clinic.Methods：Patients attending Longyan People′s Hospital from December 2020 to June 2022 were investigated，and baseline data on sleep quality and sex hormones were collected to compare the effects of Dandejia Puanwan+Leuprorelin treatment with those of Leuprorelin treatment alone on sleep quality and sex hormones.Results：A total of 68 study subjects were included，and sleep was assessed by PSQI scale.and it was found that compared with leuprolide treatment alone，the improvement of precocious puberty and sleep quality of the patients treated with Dandeng jasmine prophylactic pill+leuprolide was superior，and no obvious adverse reactions were found to occur.Conclusion：Dangdian Yuwan has a positive effect on precocious puberty and sleep quality of PP girls，and it has the characteristics of safety and low cost.Its mechanism of action can be further investigated in the future.

Keywords Premature puberty; Danzhi Xiaoyao Pill; Sleep quality; Bone age; Hypothalamo-pituiyary axis

中图分类号：R585；R338.63文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.05.037

性早熟（PP）是指青春期提前至女童7.5岁前或男童9岁前，表现为第二性征和荷尔蒙早于正常年龄2个标准差的青春期发育迹象，是目前最常见的儿童内分泌系统疾病［1-3］。世界卫生组织指出随着生活水平的提高和环境因素的影响，性早熟的发生率正在增加。据调查我国性早熟发病率为0.43%，一项系统评价和meta分析表明，25岁以下女孩的患病率为6%［4］。COVID-19期间流行病学研究报告了与儿童青春期发育相关因素，其中睡眠相关的夜间就寝时间（OR=0.30，95%CI 0.17～0.51）和夜间睡眠（OR=0.43，95%CI 0.21～0.86）是PP的保护因素［5-6］。儿童的睡眠要求与成人不同，儿童的睡眠状况会影响到生长发育，尤其睡眠时长与光照时间和儿童的PP发病率显著相关，二者属于相互影响的状态。PP还影响骨骼发育，PP儿童在成年后身材矮小，该疾病还与雌激素依赖性癌症（尤其是乳腺癌）具有正相关关系［7-8］。临床上PP常使用曲谱瑞林促性腺激素释放激素拮抗剂治疗，但该药物疗程长至数年且需联合生长激素治疗，在时间和费用上给家庭带来极大负担。

中医认为生殖系统发育异常责之冲任失司，与后天肝、脾、肾的脏腑功能偏颇相互影响，中医“不寐”总体病因是阳不入于阴。临床上发现PP女童中肝郁化火型兼夹阴虚火旺型的占比最高。对于该类型患儿，临床上可选用丹栀逍遥丸进行治疗。丹栀逍遥丸具有疏肝解郁、清肝泻火和滋补肾阴的作用，能改善肝郁化火型PP女童的体质及临床症状［9］，但具体机制尚未明确。本课题通过观察PP女童下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamo-pituiyary Axis，HPGA）轴激素、骨龄和睡眠质量的影响，来探究丹栀逍遥丸对肝郁化火兼阴虚火旺型PP女童的科学内涵，以期为缩短PP治疗时间、减少治疗费用，并为丹栀逍遥丸的临床推广提供数据支持。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年12月至2023年6月期间就诊于厦门市湖里区妇幼保健院收治的性早熟女童68例作为研究对象，按照盲法随机分为对照组和观察组，每组34例。对照组平均年龄（6.43±1.23）岁，平均病程（1.29±0.39）年；观察组平均年龄（6.29±1.29），平均病程（1.38±0.48）年。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（Plt;0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准 1）符合中华医学会内分泌遗传代谢学组发布的《中枢性性早熟诊断与专家治疗共识（2022）》［3］；2）符合中医肝郁化火证兼阴虚火旺证，主证为乳房发育伴硬结、有明显的触痛，月经来潮或阴道分泌物增加，可见阴毛及腋毛；次证为烦躁易怒或情绪郁郁寡欢，胸胁有胀闷感，咽干、口苦，失眠多梦，小便赤大便秘结，舌红苔黄脉弦数；3）研究对象家属签署知情同意书。

1.3 排除标准 1）严重器官损害；2）其他急慢性严重疾病；3）恶性肿瘤；4）先天性疾病。

1.4 干预方法 对照组用注射用曲谱瑞林（Ipsen Pharma Biotech，国药准字J20150109）治疗，皮下注射，首剂3.75 mg，之后剂量为80～100 μg/kg，1次／4周。观察组在上述基础上加用丹栀逍遥丸（仲景宛西制药股份有限公司，国药准字Z41021904）口服，＜6岁：1.5 g／次，3次／ｄ；＞6岁：3 ｇ／次，2次／ｄ。2组连续用药6个月。

1.5 观察指标

主要结局指标是干预前后睡眠质量、性激素较基线水平的均值差。次要结局指标包括骨龄及社会人口特征（年龄、病程）对睡眠质量的影响，以及患儿对丹栀逍遥丸不良反应的记录。

招募时即收集基线资料：年龄、病程。进行随机分组后，2组患儿在干预前后分别空腹采集外周静脉血，检测雌二醇、卵泡刺激素和黄体生成素的含量；干预前后行X线检测骨龄，计算骨龄年龄差和骨龄指数；干预前后使用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）进行睡眠质量的评估，并计算干预前后的差值。

参照《中国人手腕骨发育标准——CHN法》［10］进行骨龄检测。研究对象静息状态下，X线透视机对患儿右手正位进行检查。家长协助研究对象右手掌面向下贴紧探测台面，保持前臂及手掌伸直于同一平面，各手指张开，其中拇指、食指角度呈60°。骨龄年龄差=骨龄-实际年龄；骨龄指数=骨龄/实际年龄。

参照PSQI量表评估睡眠质量，量表包括7个维度、19个自评条目，研究对象对自评条目进行计分，包含有睡眠潜伏期、主观睡眠质量、习惯性睡眠效率、睡眠时间、睡眠药物的使用、睡眠紊乱和日间功能障碍；每个维度根据程度不同评0～3分，满分21分，分数越高睡眠质量越差，一般以7分及以下认为睡眠质量情况良好。在干预结束时，报告记录任何与丹栀逍遥丸相关的不良反应（恶心、晕厥等）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，采用双侧检验。PSQI、性激素、骨龄属于计量资料，服从正态分布采用两独立样本t检验，不服从正态分布的数据则采用两独立样本Mann-Whitney U秩和检验；对2组不良事件发生率进行安全性分析，采用χ2检验，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿FSH、LH、E2比较 治疗前，2组患儿FSH、LH、E2评分比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组FSH、LH、E2评分优于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表1。

2.2 2组患儿骨龄比较 治疗前，2组患儿骨龄比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组骨龄优于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.3 2组患儿干预前后PSQI评分比较 治疗前，2组患儿PSQI评分比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组PSQI评分优于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表3。

3 讨论

青春期前，儿童的下丘脑处于高度敏感状态，主要负责对性激素的负反馈起抑制作用，使HPGA的分泌保持在静息态。当某些因素诱发HPGA的功能状态，如神经过度兴奋等，进一步导致儿童睡眠时间和睡眠治疗受影响，性早熟与睡眠质量下降双重因素作用下，导致促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing Hormone，GnRH）的脉冲式分泌过量，刺激黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）和垂体释放卵泡刺激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH，促进卵巢雌二醇（Estradiol，E2）和孕酮（Progesterone，P）的分泌。幼稚的生殖系统进入序贯性发育状态，逐步走向成熟。

中医认为小儿与成人不同，其肝常有余，肝是气机之枢纽，现代环境各种刺激因素较多，尤其是娱乐活动增多而致小儿睡眠时间和睡眠质量的改变影响营阴运行，致阴不如阳，长此以往阴阳失调，气机升降失司，肝郁化火致相火引动，冲任二脉通盛失常，肝经循行绕乳头循阴器，可见小儿天癸至或性征提前发育。中医在治疗上通过滋阴降火、健脾化痰、疏肝泻火等方法治疗性早熟，临床疗效显著［11-12］。

丹栀逍遥丸是逍遥散加栀子、牡丹皮二味药材而组成，对于治疗肝郁而生内热等情志、内分泌系统疾病及妇科杂病等方面疗效显著。丸剂比汤剂效缓而持久，便于服用携带。方含牡丹皮、栀子、白芍、柴胡、白术、当归、薄荷、茯苓、炙甘草精制成丸，功效上可疏肝清热、健脾养血，使肝郁疏、郁火清、冲任调、气血和，机体则恢复阴阳平衡之态，患儿诸症自愈。现代研究发现，丹栀逍遥丸可改善内分泌系统疾病，患儿外周血清的性激素（包含FSH、E2、LH），对其症状改善起积极治疗作用［13-14］。鉴于此，本研究以PP女童为研究对象以内服丹栀逍遥丸6个月作为干预方法，从性激素、骨龄、睡眠质量方面观察丹栀逍遥丸是否可以改善PP女童的性早熟程度。结果显示，干预后2组的FSH、LH、E2对比干预前均有改善，但观察组的改善程度较对照组更显著（Plt;0.05）。可见相比单一的西药治疗，西药联合中药的治疗效果更好。从骨龄年龄差和骨龄指数观察，2组干预后均可见改善，但观察组的改善程度比对照组更显著（Plt;0.05）。可见在骨骼方面，中西医联合治疗优于单纯西药治疗。从睡眠方面可见，观察组干预前后PSQI评分均值差明显高于对照组。可见在PP女童的睡眠改善方面，丹栀逍遥丸联合曲谱瑞林的疗效要优于曲谱瑞林（Plt;0.05）。

综上所述，本研究对肝郁化火兼阴虚火旺型PP女童使用常规用药曲谱瑞林联合丹栀逍遥丸的治疗，能够显著改善患儿的性早熟程度，该治疗方案具备推广价值。但未来仍需要更加严谨、大样本及更长期的随机对照研究以更加明确治疗效果。

利益冲突声明：无。

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