罕见病立法国际比较与启示——基于“适度保障”和“倾斜保障”原则的法律制度构建

娄 宇 王逸伦

（中国政法大学 北京 100088）

全球范围内已发现的罕见病种类超过1万种[1]，受罕见病影响的人口数量估计在2.6亿至4.5亿之间[2]。截至2020年年底，我国已知的罕见病种类为1400余种[3]，据估计，我国罕见病患者已超过2000万人[4]。罕见病常常具有遗传或先天性的起源，在患者出生或幼儿期就对其健康产生严重影响，罕见病防治对患者、医生、卫生保健提供者、立法工作等均构成重大挑战。

防治罕见病涉及医学、统计学、社会学、经济学和管理学等多个方面的技术与博弈，但目前典型的公共卫生方法通常是为应对常见的疾病或倾向于应对聚集性疾病而设计[5]，对罕见病的针对性不强。尽管我国各相关部门在罕见病防治方面已经采取积极措施并取得了一定成效，但目前的罕见病防治政策相对分散且缺乏整体顶层设计。如何利用有限资源在激励新药研发的同时提高药物的可及性与可负担性，亟须规范层面上的共识。

为解决罕见病患者群体的需求而制定的法律可能因国家和地区而异，但美国、欧盟、日本以及部分发展中国家都已经以立法的方式针对罕见病提出了涵盖孤儿药生产审批、药品供应、医疗保障等多方面的规则与措施，使其医疗保健系统可以适应罕见病患者需求，这些国家和地区在罕见病立法上的努力与成效可以为我国带来一些启示。为有效保障罕见病患者健康权益，中国应结合本国国情，基于“适度保障”和“倾斜保障”原则构建统一的罕见病患者保障体系，在考虑资源有限性和分配合理性的同时，更具针对性与精准性地出台用于特定群体的支持政策，兼顾罕见病患者和孤儿药制药商利益，依靠立法寻求“社会最大公约数”，以法治约束力推动相关主体协调合作，形成制度合力。

有鉴于此，本文将从罕见病与孤儿药认定、药品供应、费用筹集、医药服务四项结构性内容出发，比较分析罕见病立法的现状以及中国未来立法的方向，为我国罕见病立法提供经验借鉴。

1 罕见病与孤儿药的认定

在法律中明确罕见病和孤儿药的定义是罕见病立法中的门槛问题。罕见病诊疗和孤儿药研发通常面临市场较小、成本高昂的挑战，明确定义不仅可以更好地划定受益人范围，确保将有限的资源和支持专门用于罕见病患者，还能为规范罕见病药物的研发与审批过程提供法定前提。在定义层面对发病率较高的罕见病倾斜、明确孤儿药的认定方式有利于制药商得到更具针对性的激励，为罕见病患者能够更安全有效地接受治疗、获得药物提供最基本的前提。

1.1 罕见病的法定标准

1.1.1 域外立法中对罕见病的定义。国际上定义罕见病有两种方式，分别是以美国为代表的按照确切人数进行定义和以欧盟为代表的按照患病比例定义罕见病。美国的《罕见病法案》（Orphan Drug Act）将罕见病定义为每年患病人数低于20万人的疾病[6]；欧盟第141/2000号法令则将其定义为（在欧盟地区）患病率低于万分之五的疾病[7]。

相比于立法中孤儿药界定的缺失，以阿根廷、秘鲁、巴西为代表的一些对罕见病有专门立法的发展中国家在其法律中也都把明确罕见病定义作为最首要任务。阿根廷的第26689号立法将人口中患病率等于或低于两千分之一的疾病定义为罕见病[8]；秘鲁的第29698号法令将罕见病定义为那些具有致命或慢性残疾危险、患病率在每10万人中少于1人的疾病[9]；而根据巴西卫生部出台的《罕见病患者综合护理政策》，罕见病被定义为每10万人中受影响的人数不超过65人的疾病[10]。

目前国际上对罕见病的界定尚无统一标准，但在法律上明确罕见病范围的界定对精进罕见病诊疗、实施罕见病药物激励政策以及将罕见病药品纳入基本医疗保险药品目录具有重要意义已成共识，是各国罕见病体系化立法的第一步。

1.1.2 我国立法中对罕见病的定义。我国对罕见病的定义经历了从严格比例标准到动态目录，再到适度比例标准的形式，体现了平衡经济发展水平与保护罕见病患者的考量。过往实践表明，过于严格的定义可能会使许多罕见病患者因为达不到定义标准而无法享受合理的诊疗与报销优惠，相比于其他病患，其健康权与平等权将大打折扣。因此，确立适当的罕见病定义应当在平衡经济利益的同时，兼顾倾斜保障原则与公平性问题。

我国第一个罕见病定义在2010年由中华医学会遗传病学分会发布，将患病率低于1/500000或新生儿发病率低于1/10000的疾病划定为罕见病[3]，明显低于世界其他国家的标准，许多国际上公认的罕见病都因为人数超标而无法被包含在内。这导致面对临床样本极稀少的罕见病时，我国没有能力提供有效医疗服务；而那些人数较多、在国际上已有稳定药物和治疗方案的罕见病又不符合我国对罕见病的定义，以至于患者无法适用罕见病的相关优惠政策而获得医疗救助。我国虽然自2010年起逐步认识并研究罕见病，但由于未能合理界定概念，有关罕见病诊疗与保障的政策与资源难以高效实施与分配。

鉴于实践中的困境，自2018年开始，国家卫健委等部门以目录方式界定罕见病病种范围并进行动态更新，这也是我国现阶段在实践中认定罕见病的唯一标准。从极为严格的标准到动态目录形式的转变有利于将重点罕见病优先纳入保障范围，这在一定程度上体现了对“不罕见”的罕见病群体的倾斜保护。但是，目前这种缺乏统一标准的定义方式也逐渐无法满足我国罕见病诊疗的需求，随着我国罕见病诊疗水平和罕见病流行病学数据的不断完善，一个更加固定且能让更多的罕见病患者受益的定义标准愈发必要。

根据我国《第一批罕见病目录》和《中国罕见病医疗保障城市报告2020》，在已被纳入名单的121种罕见病中，患病人数超过1万人的仅有6种（分别是高苯丙氨酸血症、遗传性低镁血症、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈病、法布里病、糖原累积病II型）[11]，累计人数约20万人，其中患病人数最多的是约有134000人的高苯丙氨酸血症。这与我国已知的1400余种罕见病和2000万罕见病群体相比，患病人群非常集中。基于此，我国应根据现有医疗水平，发挥倾斜保障与适度保障原则的引领作用，确保罕见病患病人数门槛不会将那些较为普遍的罕见病类型排除在外，并对患病人数较多、治疗需求较为迫切的罕见病类型给予重点保障。

过于严格的罕见病定义会阻碍患者寻求有效医疗，但过于宽泛的罕见病定义则会造成过重的政府负担，也不利于资源集中于真正值得倾斜的群体。确定一个适当的罕见病定义对于配置资源和保护患者健康权益具有重要意义。在最新发布的《中国罕见病定义研究报告2021》中，中国尝试使用与国际上已有标准类似的方法将罕见病定义为新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万人的疾病。虽然相较于发达国家这一标准仍显谨慎，但这一界定标准目前只是一种行业风向，其可行性仍需时间印证，也还尚未上升为立法内容。

基于我国人口总数、罕见病患者数量和国家医疗资源承受能力等因素，在未来的立法中，可以根据更新后的数据进一步调整罕见病定义标准，对患病人数较为集中的罕见病进行一定倾斜，优先考虑那些患病率或患病人数较高的罕见病类型。在资源有限的情况下，确保重点患病人群能够得到医疗救助和资源支持。

1.2 孤儿药认定的法定标准

1.2.1 域外立法中对孤儿药的定义。世界范围内，在立法中对孤儿药有明确定义的国家和地区以美国、日本、欧盟以及秘鲁为主。其中，美国于1983年率先颁布《孤儿药法案》，首次明确了孤儿药这一概念；日本于1993年在《药事法》中加入了孤儿药的相关内容；欧盟在1999年出台的第141/2000号法令中对孤儿药进行了详细定义与解释；而秘鲁则在2019年颁布的第29698号法案中规定了孤儿药的认定方式。

这些国家对孤儿药的定义都包含适应症的严重程度和该药物能否满足未满足的医疗需求这两方面内容。这意味着，孤儿药必须针对危及生命或导致长期衰弱的情况，以及该适应症不具备其他治疗替代方案，且该药品能产生显著的临床益处，这已经在各国立法中成为共识。但在前述基础上，孤儿药的认定标准会在面对患病率或投资回报标准的挑战时进一步产生分歧。

具体而言，美国、欧盟和秘鲁对孤儿药的定义标准还包括判断该药物是否专为“提供罕见疾病或病症治疗”而研发[7,9,12]。而美国和欧盟除了要求孤儿药适用于罕见病治疗，还进一步增加了收益层面的限制。在美国的《孤儿药法案》中，孤儿药还需要满足“其在美国的销售收益无法覆盖开发成本”这一条件[13]。类似地，欧盟在第141/2000号法令中对孤儿药的判定标准之一则是“如果没有奖励措施，该医药产品在欧盟境内的税后（预期）收益不足以弥补研发投入”[7]。

从结果上来看，这些法案出台之后的成效十分明显。1983年前，美国市场中的孤儿药只有38种，而自《孤儿药法案》通过以来，截至2022年，美国食品药品监督管理局（以下简称FDA）已经通过了802次的孤儿药上市批准[14-17]。在日本，1994年以前仅有40种孤儿药，《药事法》修订后仅10年，就有针对96种罕见病的167种药品进入市场[18]。欧盟目前也已经根据法规标准批准上市了超过200种孤儿药[19]。各国具体定义标准虽不完全一致，但可以看出，在立法中明确孤儿药的概念有助于促进孤儿药研发，对提高罕见病诊疗水平、惠及罕见病患者发挥了显著作用。

1.2.2 我国立法中对孤儿药的界定。明确孤儿药定义可以优化资源分配，有助于更具针对性地支持制药商进行孤儿药的研发，对罕见病药品供应与保障罕见病患者权益具有重要意义。然而，目前我国尚未在任何法律或官方文件对孤儿药提出或发布定义标准。孤儿药这一词语往往只是伴随出现在符合《第一批罕见病目录》定义的罕见病治疗方法中，以列举的形式出现。由于孤儿药认定标准上的空白，我国罕见病患者获得药物的机会和我国孤儿药的自主研发能力都大大受限。

据统计，直到2020年，我国对孤儿药的认定平均滞后于美国8.9年、日本5.3年，整体上落后于我国经济与技术发展水平。这导致即使相关法规、政策越来越多地关注到罕见病诊疗的特殊性，由于“门槛”缺失，我国孤儿药认定与审批工作的效率依然不高，在2017年至2020年间仅有20款孤儿药获批投入使用[20]。

为了弥补孤儿药认定存在的明显滞后性与缺乏直观标准等不足，建议结合“适度保障”和“倾斜保障”的原则，根据我国实际情况，在立法中对孤儿药进行更体系化的定义。

首先，基于“适度保障”的原则，在明确定义时应考虑到国家经济发展水平是否足够对该标准下的孤儿药研发给予支持。正如国际上已有共识的标准，孤儿药的认定环节必须包含其是否针对危及生命或导致长期衰弱的情况且具有临床不可替代性（或显著的临床益处）这两方面的审查，否则很可能出现政府赤字和申请过滥的现象。在此基础上，为确保患病人数稀少的罕见病患者得到更多关注，我国在对孤儿药的定义中应当体现对罕见病群体的倾斜保障，即明确孤儿药必须适用于罕见病，而不必将那些病情虽然严重但患病人数较多、没有政策支持制药商也会主动研发的药物也纳入孤儿药范畴，以鼓励制药商研发针对较少患病人数的罕见病药物。

其次，基于“倾斜保障”的原则，应当鼓励企业积极投入孤儿药的研发。欧盟和美国定义中的投资回报标准考虑的是经济层面，如果企业可以在不接受政府优惠政策的基础上直接因为生产该药物而获利，那么该药物会被排除在孤儿药范畴之外。将这样的标准纳入我国对孤儿药的定义为时过早，既不利于鼓励制药企业对孤儿药研发投入资源，也无益于罕见病患者利益保障。尤其我国仍处于罕见病诊疗体系化立法的起步阶段，将投资回报率作为标准之一很容易违背孤儿药立法是为解决罕见病患者特殊困境的初衷。

总的来讲，在未来立法中明确孤儿药的定义即明确了制药商针对罕见病药物的研发目标，而基于倾斜保障让孤儿药的认定标准与患病率（罕见病）挂钩不仅可以更好地满足罕见病患者的医疗需求，也为孤儿药研发和供应的可持续性奠定了法律前提与基础。

2 罕见病药品的供应

药品供应对于降低罕见病的发病率和死亡率至关重要，是保障罕见病患者健康权的核心问题。目前已有罕见病专门立法的国家大多在药品研发支持、审批和销售独占期这三个方面做出了系统而全面的安排，我国未来的相关立法也应该结合现有经济发展水平和医疗水平，主要从这三个方面对具有孤儿药研发能力的制药商提供有针对性的倾斜支持。

2.1 孤儿药专项研发支持制度

2.1.1 域外孤儿药的专项研发支持政策。罕见病患者人数非常有限，孤儿药的研发往往具有研发成本高、市场规模小、经济回报率低等特点，所以政府会为孤儿药制药商提供倾斜性的研发支持，这类政策多直接体现于资金方面，如减免申请费用、孤儿药研发拨款以及税收优惠。

以美国为例，通常情况下，根据《处方药用户费用法案》（Prescription Drug User Fee Act），FDA会向药品制造商收取申请费用，以支持新的药品批准程序。但这一费用的收取对象并不包括被批准上市的孤儿药新药，只要该孤儿药不同时包括非罕见病适应症，就可以免收一切申请费用[21]。此外，一些孤儿药的研发与生产商还可获得政府提供的研发费用支持。美国联邦政府以提供拨款并签订合同的方式协助支付罕见病药物开发的成本费用[22]。比如，2021年美国相关部门就批准了针对肌萎缩侧索硬化的有关预防、诊断、减轻、治疗的研究补助金[22]。

除减免费用和发放补助金外，美国和日本都对孤儿药的临床研究费用有着优厚的税收优惠待遇。孤儿药在美国和日本分别享有临床试验费用25%和15%的税收抵免[23]。对于制药商的纳税额来说，税收抵免要比税收减免更为优惠，因为它可以允许制药公司在纳税时将研发中的成本费用作为抵免项直接减除，而不用根据边际税率从其应缴纳的税款中计算减少的税额。

相比之下，欧盟第141/2000号法令中虽然没有提及研发资助和税收抵免，但规定了孤儿药可以获得成员国奖励的援助规则，用以专门支持孤儿药研发[24]。这一奖励政策与美国和日本的目标相似。

2.1.2 我国孤儿药的专项研发支持政策。一项研究表明，如果没有孤儿药税收抵免，67种（约33%）的孤儿药可能不会在过去30年内开发出来[25]。这说明，在研发阶段给予制药公司税收优惠对罕见病防治和孤儿药开发具有不可或缺的作用。

税收优惠可以实现特定的政策目标。目前，为进一步鼓励罕见病药物的研发与进口，我国在申请创新药注册、支持药物研发、鼓励企业加大研发投入、降低罕见病进口关税等方面已经出台了一系列针对孤儿药的税收倾斜政策，以保障罕见病药物的可及性。

然而，我国有关孤儿药优惠税收政策最大的问题在于缺少法定依据，未能兼顾倾斜与适度。根据《中华人民共和国立法法》第11条，税率的制定只能通过立法设立，上位法的缺失导致我国现行孤儿药优惠税收政策缺乏法定依据，其稳定性和实效性无法得到保障[26]。我国在未来应结合国家经济和财政状况将分散的规定进行整合，在立法中为罕见病药品研发提供更明确的税收减免方案，以使得相关税收倾斜政策得以落地。

此外，在明确罕见病及孤儿药定义后，我国未来关于罕见病的立法中也可以进一步增加有关孤儿药研发专项拨款和申请费用减免等内容，为有能力且有意愿研发孤儿药的企业提供力度更大的资金支持。

2.2 孤儿药上市专项审批制度

2.2.1 域外孤儿药上市专项审批政策。（1）更短的法定审批时间。罕见病患者通常面临缺乏有效治疗选择的困境，加速孤儿药审批和上市的特殊制度可以缩短药物研发周期，降低研发成本，加快药物从实验室到患者的转化过程，这样的倾斜政策不仅可以为罕见病患者提供更及时的治疗，还能鼓励制药公司不断投入孤儿药的研发。虽然已有罕见病与孤儿药立法的国家根据本国国情对批准孤儿药加速上市的流程规定了不同的实质审查标准，但有必要通过不同制度和手段促进孤儿药快速进入市场已经在实践中得到印证。

根据美国FDA规定，FDA需在90天内对其收到的所有孤儿药认定请求给予回应[27]。而欧盟为了让罕见疾病患者能够不受成员国之间的差异和限制影响而平等地在所有欧盟成员国获得孤儿药，实施了药物审批与上市授权分别进行的制度，保障了市场授权过程统一且具有一致标准。其中，药物审批由欧洲医疗机构的孤儿药品委员会（以下简称COMP）做出，而药物获得在欧盟范围内销售和使用的批准决定则由欧洲药品管理局（以下简称EMA）下设的人用医药产品委员会（以下简称CHMP）做出。其中，针对孤儿药认定申请，COMP必须在收到材料后的90天内发表是否认定的意见。

除了特别针对孤儿药的更短法定审批时间，美国药物审批中的快速通道（fast track）和优先审批通道（priority review）也能进一步提高审批效率。虽然不是孤儿药专用机制，但孤儿药通常可以因为其满足“用于治疗严重疾病”和“有潜力解决目前尚未满足的医疗需求”这两个标准而得以适用。欧盟的加速审批制度（accelerated assessment）也发挥类似作用，即从治疗创新的角度来看，该药物预计将具有重大公共卫生利益[28]，那么CHMP对其上市审批时间将从常规的210天减少到150天[29]。

此外，FDA中规定的同情使用（又称扩展性使用）和欧盟有条件的上市许可都在特定情况下允许将开发中的药品供给某些患有严重或慢性疾病但无法获得令人满意的治疗且无法进入临床试验的患者群体[30]。由于罕见病的临床样本稀少且通常会对患者生存产生严重威胁，这两种政策也都能从客观上为缩短孤儿药的审批与上市时间提供可能。

（2）滚动审核与早期互动。允许滚动审核并在审批的第一阶段就与包括高级管理人员在内的审核团队进行互动，是药物上市审批常规流程外的一项特殊审批制度。这虽然会耗用更多人力资源，但可以帮助孤儿药研发方及时获取专业意见，有助于提高审批效率并且降低制药企业后续的研发风险。

FDA对孤儿药上市审批的常规流程与普通药物并无区别，都分为确定药理作用和副作用、确定有效性及风险、确定安全性和标签信息，以及上市后的审查这四个阶段[31]。而在常规流程之外，FDA提供的几种特殊审批制度中，快速通道（fast track）和突破性疗法（breakthrough therapy）通常被应用于孤儿药审批，这两种特殊制度都允许被审查药物在记录早期药理作用和疗效的第一阶段就与包括高级管理人员在内的审核团队进行互动，并对申请材料进行滚动审核[32]。在这样的交流和反馈机制下，药品研发方根据需求和不足及时调整、补充材料，有助于及早解决问题，很大程度上避免了后期阶段出现重大的审查问题，或出现不利结果时浪费制药方的前期投入。

此外，FDA和EMA都对孤儿药审批提供特别协助与指导，帮助申请人了解药物开发的要求和标准，以确保其质量、安全性和有效性[33]。虽然指导文件不具有法律约束力，但它们解释了政府在一系列审批主题（包括孤儿药研发缺口、临床数据要求等多个维度）上的思考过程。这种与监管机构的特别互动在建立更紧密的合作关系、促进信息共享和技术交流、支持孤儿药的研发和上市等方面都发挥了重要作用。

（3）特殊通道适用的限制。FDA与EMA提供的几种特殊审批通道以及同情使用和有条件的上市许可制度虽然可以在很大程度上加速孤儿药的上市，但这种倾斜性政策必须受到严格的限制，否则药物的稳定性与安全性难以得到保障，最终可能导致制药商以最快速度回笼了资金，而罕见病患者却并未获得符合预期的治疗。

对此，美国和欧盟的法规中均明确指出这类药物只能用于非常严重或紧急的医疗需求，并对其可能产生的临床益处和后续数据收集设定了严格要求。为避免出现群体性的或难以预测的安全问题，欧盟还明确要求一年只能上市一次。如果想要继续获得许可，制药商必须在规定的期限内证明该药物的风险—效益评估结果仍然是积极的[34]。

孤儿药往往市场规模相对较小而研发成本较大，而且还会面临临床试验数据不足的问题。通过政府在审批时间、有条件提前上市和允许早期互动等方面的政策倾斜可以极大程度降低制药商的成本，为孤儿药供应开辟绿色通道。

然而，这种倾斜却不能过度，药物监管机构不能为了效率而放弃对药物安全性的最基本标准，针对罕见病诊疗的最终目标始终只能是保障患者健康，而非制药商利益。在开辟特殊审批通道的同时，要求孤儿药的研发者提供充分的临床试验数据和安全性信息，并对特别程序进行严格限制，才是安全、有效发展的长久之道。

2.2.2 我国孤儿药上市专项审批政策。我国孤儿药研发与审批政策中也包含加快评审时间和增强互动交流的内容，从制度层面向孤儿药制药商进行了倾斜。具体而言，在2020年对《药品注册管理办法》的修订中，罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请适用优先审评审批程序；临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，符合优先申请条件的，审评时限为70日[35]。而2022年5月公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》则进一步提出，应该在对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批的基础上加强与申办者的沟通交流，并建立药品注册异议解决机制，妥善处理注册申请人对技术审评结论的异议，以更好地满足罕见病临床用药需求和申请人的合法权益。

现阶段，我国罕见病药物主要依靠进口，自主研发能力较弱，通过倾斜保障加强孤儿药认定效率和评审中的互动交流有助于鼓励更多的本国药企投入这一领域。其中，加快审批速度可以为我国罕见病药物的自主研发提供更为优化的环境，提高药物的研发效率和质量；而在临床试验与审批过程中加强与制药商的交流可以使上市前的批准过程更加透明。如果制药商能够在审批的全过程收到反馈，就可以基于审查意见及时调整孤儿药研发策略、分析哪些步骤的成本仍有降低的可能，最终使得更多罕见病患者受益于新的治疗选择。

这些政策值得肯定，然而在对孤儿药制药方提供倾斜政策的同时，也需要考虑我国目前的行政能力和其他配套制度。我国已经尽可能在研发与审批阶段为孤儿药提供便利，但是尚未设立专门的罕见病药物管理部门。国家药监局的工作量巨大且缺少专业分工，工作效率和准确性很可能会因此受到影响，从而无法完成立法和草案中对审批时限与沟通机制的要求。我国也没有像欧美国家一样对特别适用于孤儿药的研发与审批的监管程序进行详细说明，这样笼统的规定可能会进一步导致政策和规则适用不明，以及临床数据缺乏安全性与稳定性等问题。

未来我国应在给予孤儿药制药商一定研发及审批优待的同时，基于“适度保障”原则在国家药监局药品审评中心内建立专门的罕见病工作组，以解决目前存在的工作积压和专业性不足等问题。促进新药的开发与审批效率提升，不仅要对制药方进行激励，也需要从政府层面确保监管和审批标准的可行性与一致性，才能使各项规则得到良性适用。

2.3 孤儿药市场独占权制度

2.3.1 域外孤儿药市场独占权制度。市场独占权是指孤儿药被批准上市后，可以有一定的市场独占期，在此期间内，监管机构不能批准同一罕见病适应症的仿制药或原研药。鉴于罕见病的低患病率，相较普通药物，孤儿药的市场需求不足，临床数据不充分，实验费用较高且成功率低，为避免制药公司因研发成本难以收回等问题不愿意投资罕见病药品研发，各国均在立法中明确赋予了孤儿药一定的市场独占权。

根据现行法律法规，美国孤儿药的市场独占期为7年[36]，欧盟孤儿药的市场独占期为10年（儿科孤儿药可以延长至12年）[37]。这意味着在此期间除极特殊情况，药品监管机构不能批准用于治疗同一罕见病适应症的仿制药或原研药进入市场。孤儿药市场独占权制度极大程度地确保了未来利润。从理论上来讲，药物进入市场前的激励措施能够带来的经济好处是可计算的，而独占期内的收益却并不“封顶”；同样，研发阶段对该药物是否能获得实验上和审批上的成功是不确定的，但孤儿药申请一旦通过，在独占期内能获得更大利润是确定的。

数据显示，与不生产罕见病治疗产品的公司相比，作为孤儿药市场独占权的获得者的资产回报率比非孤儿药公司高9.6%[38]。这一极具力度的倾斜政策使研发者的资金得以有效回笼，从而降低了孤儿药研发的技术溢出效应[39]，其带来的收益使得制药商愿意在孤儿药研发中投入大量时间与金钱，也因此一度成为孤儿药立法的基石。

2.3.2 孤儿药市场独占权制度的隐患。美国和欧盟有关罕见病和孤儿药的立法已经体系化，但目前有关市场独占权的规定却并没有达到立法预期，甚至带来了诸多隐患。孤儿药在独占期内成为目标患者主要乃至唯一的治疗选择，市场独占权使制药公司获得“超额”利益的同时，限制了患者获得其他潜在更好或更经济的治疗方法的可能。这不仅导致了患者利益受损，还严重阻碍了孤儿药市场的创新活力。所以，无论是为了罕见病患者可以获得更好的诊疗，还是为了良性的市场竞争，都应该对孤儿药的市场独占权进行反思，在激励新药开发和促进孤儿药可及性之间找到新的平衡。

由于孤儿药认定时间不局限于新药研发阶段，美国与欧盟立法都不禁止同一种药物针对不同病症重复申请孤儿药身份以延长独占期，也不禁止已经上市的药品通过开发新的适应症来进行孤儿药认定。美国《孤儿药法案》出台后的30年中，FDA通过的800余次孤儿药批准中仅包含不到600种药物，也就是说有三分之一的孤儿药是通过上述两种方式获得了孤儿药资格，而非新研发的孤儿药[40]。其中最典型的例子就是某制药公司研发的Humira。Humira最 初 于2002年被批准用于治疗影响数百万人的类风湿性关节炎。三年后，该制药公司以青少年类风湿性关节炎只影响了三万到五万美国人为由，成功将Humira申请为指定用于治疗青少年类风湿性关节炎的孤儿药。虽然青少年类风湿关节炎的患病人数完全符合对罕见病的定义，但很明显，Humira并不是“真正的”罕见病新药。

另一种恶意延长独占期的方式是“切香肠”，即如果在独占期内该药物又被发现还可以治疗另一种罕见病，那么制药商可以在已有的独占期即将结束时以新的治疗用途再次申请孤儿药资格以延长独占期。在针对某一种罕见病的孤儿药审批阶段只会有一款药物成为“胜出者”拿到孤儿药认定和上市许可。然而，不同制药公司研发的类似药物也可能同时或先后参与了该项审批。未能获得孤儿药认定的药物仅仅是在相比之下缺乏临床优势或稳定的安全性，并不一定对该疾病毫无作用，以“切香肠”式的方法不断延长某一药物的独占期会使其他药品研发公司同样可以用于治疗罕见病的药物始终处于无法进入市场的状态。

针对这种垄断，FDA于2020年修改了《孤儿药实施条例》，并明确规定如果市场上已存在治疗同种罕见病的药品，则申请人必须提交医学上的合理证据证明该药品具有临床优势（clinical superiority），否则FDA将拒绝授予孤儿药资格[41]。但随着医学的发展，制药商们也开始通过其他途径避开法律规制，如缩小适应症范围，研制靶向药物以获得孤儿药资格。例如，针对特定癌症亚型的靶标药物可以通过将适应症范围缩小至具有特定生物标记（如EGFR、ALK阳性等）的患者群体来获得孤儿药认定，从而享受相应的孤儿药激励政策[42]。

欧盟为应对这一问题则在其第141/2000号法令中提出，如果在第5年结束时可以确定有关药品不再符合“税后收益不足以弥补研发投入”这一标准，则该孤儿药的市场独占期限缩短为6年[43]。然而，尽管孤儿药的盈利能力不断提高，迄今为止，欧盟尚未撤销任何孤儿药的市场独占地位[44]。

2.3.3 我国孤儿药市场独占权制度。我国孤儿药的市场独占权制度仍处于空缺状态，只在《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》中首次提及了对批准上市的罕见病新药给予最长不超过7年的市场独占期[45]。虽然市场独占期在欧美已暴露出一定问题和缺陷，但从促进罕见病药物供应的角度来看，市场独占权作为孤儿药立法中的基石，最大程度地激励了制药商对罕见病药物的研发，将其纳入立法对吸引制药公司进入孤儿药市场仍十分必要。但这样的倾斜规定不应该只满足一方利益，更不能与罕见病相关立法的目的背道而驰。

市场独占权制度不应被僵硬适用，在倾斜保护制药商利益和研发积极性时，不能以罕见病患者无法得到更具针对性和有效性的药物为代价。鉴于欧美市场独占期制度所暴露出来的问题，我国在立法时除了规定孤儿药的独占期时限这一对制药企业的倾斜保护之外，还应该吸取经验教训，同时基于适度保障原则从收益门槛和适应症这两方面加入其他限定因素，以免让一个本意良好的系统被资本的逐利属性劫持。

针对该制度被滥用的现象，我国在授予孤儿药市场独占权时可以进一步细化规则，将适应症需求分为两个方面的客观标准——目标患者人数，以及适应症与治疗效果的临床证据。

具体而言，如果该药所针对的患者总人数（包括符合该药申请所报适应症的罕见病患者，也包括该药在成为孤儿药之前已作为普通药物上市时所适用的患者）已超出法律上对罕见病患病率的定义，并已持续盈利，那么其独占期时间应该被依法限缩。授予其市场独占权主要是为了弥补用药人数稀少导致的制药成本无法回收问题，如果适用该药品的人群数量与普通药品没有太大差异，其盈利数额也已经覆盖研发成本，那么维持其独占期也就自然不再与立法目的与意义相符。

加入有关适应症因素的原因则是在临床中经常会发生同一疾病因为不同体质而产生不同症状的情况。如果在审批时一种药物可以被证明比已存在的孤儿药对同一罕见病的不同患病群体或临床症状更有效，即使两种孤儿药旨在治疗同一种疾病，只要新申请的药物含有不同的活性成分或治疗方法可以使罕见病人群中的某些特定人群明显更为受益，则该药物也应当被允许进入市场[46]。这样的制度并不会取消先申请成功的孤儿药的市场独占权，只是让其独占权不完全排他。适当放宽对“独占”的定义有助于帮助罕见病患者有选择地获得药物，也有利于促进研发创新与市场竞争，避免某些药企利用独占期制度无限盈利，破坏市场良性发展。

3 罕见病防治的费用筹集

纵观各国的罕见病立法，除了涉及罕见病药物的供应（可及性），还需要关注药物的可负担性问题。不仅要让孤儿药能够进入市场，还要让患者用得起，才能切实保护与保障罕见病患者权益。

罕见病防治的费用筹集主要有两种做法，分别是构建多层次医疗保障体系和通过罕见病专项基金和特殊补贴政策对罕见病防治进行倾斜保障。目前国际上对具体的费用筹集措施并没有形成共识，所有国家和地区都是随着国家和社会的发展在摸索中不断改进具体政策。

3.1 根据社会经济发展水平构建医保体系

3.1.1 域外罕见病防治医疗保障制度。由于历史因素与观念差异，美国并没有基本医疗保险，这导致虽然商业保险不得拒绝罕见病患者投保，但除了针对老年人（65岁以上）和残疾人的Medicare计划和针对低收入者的Medicaid计划会对弱势群体进行专门的倾斜性报销，其他人群只能依靠商业保险获得保险保障。美国的药品定价权几乎完全掌握在制药商手中，保险公司和政府无法谈判或强制执行某些价格。在这种情况下，一旦病人未缴纳医疗保险，或者该药物未被列入病人参保保险公司的处方药目录，病人就无法获得治疗费用的报销。

相比于美国，自1999年起欧盟公共健康计划就将罕见病纳入其中，欧洲各国都有相应的社会医保政策，其中以德国最为完善。在德国，联邦社会保险局和联邦社会保险办公室会根据健康质量和效率评估研究所（以下简称IQWiG）给出的收益与风险的评估结果共同决定某种药物能否被纳入法定医保。这之后，国家法定医保基金联合会（Gesetzliche Krankenversicherung Spitzenverband）会代表医保基金一方与政府进行协商与谈判，并对医保基金进行管理和分配。通常情况下，如果IQWiG报告显示该药物没有替代性产品存在，则每种药物患者只需自负10欧元且自负年费用不超过家庭年净收入的2%[40]。这样分工明确又相互制衡的医保体系对罕见病医保的有效运行和利益平衡发挥了重要作用。

3.1.2 我国罕见病医疗保障体系的建立。虽然我国基本医疗保险制度实现覆盖率95%以上，但目前市场上销售的罕见病用药几乎全部为进口药，其中被纳入医保的只有不到一半。中国罕见病组织对2019年登记的5810名患者进行的一项调查显示，成年患者80%的收入都被用于疾病管理，尤其是较落后地区的罕见病药物支付仍有较大缺口，由此导致的贫困是他们及其家人不可避免的结果[47]。

孤儿药的可负担性在中国是一个严重的公共卫生问题，但加强罕见病医疗保障仍经常面临质疑—常见疾病保障水平尚属有限，再将有限资源投入罕见病防治中是否公平？面对这样的现实状况，我国立法者应根据适度保障原则，基于经济发展水平确定保障罕见病患者权利的范围与程度。

罕见病药物治疗及保险模式因地制宜，受地区经济发展水平和政策水平的影响较大，但我国已有部分地区在罕见病防治费用筹集方面取得了明显成效，其中一些经验做法值得在更多地区推广。比如，山西和山东青岛均通过多方支付机制将更多的罕见病药物纳入医保。目前山西罕见病患者个人支付比例控制在6%，极大减轻了患者负担[48]；而青岛还进一步将血友病和BH4缺乏症纳入了城乡居民大病保险范围，进一步缩小了罕见病防治的城乡差距。

参考目前的主流模式并结合国内各省市实践中具体需求和先进做法，我国应结合各地不同的经济和医疗水平，坚持适度原则，为罕见病费用筹集提供相应保障。例如，在建立健全罕见病医保体系的初级阶段，我国可以引入分层设计的理念，优先将有长期用药需求和针对相对常见的罕见病（患病人数超过10000人）的孤儿药纳入医保体系，再在此基础上循序渐进、扩大范围，以免对我国医保基金支付造成风险。

3.2 罕见病防治专项基金与特殊补贴体系

3.2.1 域外罕见病防治专项基金与特殊补贴政策。建立罕见病防治专项基金和特殊补贴体系可以弥补医保体系中高成本药物覆盖不足和患者支付能力薄弱等问题。

欧盟为此建立了专项基金和合作基金，大多数孤儿药可以在各成员国得到全额报销。此外，荷兰和波兰等国家为了避免个人支付额过高，还特别设立了“灾难性保险”，使包括孤儿药在内的列入国家报销清单的药品不再需要患者共同支付费用，极大减轻了患者负担[44]。

日本政府则建立了一个稳定的医疗费用补贴体系，将消费税等财政收入重新分配用于罕见病患者的医疗费用补贴预算之中[49]。根据其2015年出台的《难治性疾病医疗保健法案》，医疗费用补贴将由地方政府和中央政府共同提供，目前已有331种罕见病的患者得到专项补贴。

3.2.2 我国罕见病专项基金的建立。2009年中华慈善总会的罕见病救助公益基金正式启动，标志着我国罕见病患者的治疗开始获得专项基金资助，但其能为罕见病患者提供的帮助十分有限，只能惠及极少部分罕见病种的部分病人。为了有效解决罕见病诊疗资金筹集问题，我国未来可以推广山西和山东青岛经验，逐渐完善以政府投入为主导的多方共付体系，由政府主导筹资建立罕见病专项基金，整合并引导慈善基金进入罕见病多方支付机制，通过分散支付的方式降低甚至免去患者自付费用。

对罕见病诊疗给予专项基金支持虽然可以很大程度上保障孤儿药和其他医药服务等的可负担性，但许多罕见病药物价格十分高昂且并不具备成熟的临床数据，为避免发生专项基金赤字危机，我国在设立罕见病专项基金时必须以适度原则为准，结合本国实际经济情况设计相应的风险保护措施。比如获得专项基金支持的制药商必须和付款人基于未来绩效或收益签订管理准入协议（Managed Entry Agreement,MEA），使药企和医保支付方共同承担财政或治疗的不确定性风险，让患者能够在特定条件下获得药物报销的同时，优化付款方的预算方案[50]。

近年来，我国已逐渐引入了药品MEA，只是尚未普及。已有数据表明，MEA中的费用效益评估（Finance Based Analysis,FBA）模式会对较大、富裕的市场提供优势[50]。我国人口基数庞大，对罕见病诊疗有着迫切需求，如果可以对MEA应用流程进行标准化和本土化完善，或许可为我国建立健全罕见病多方支付体系提供更好保障。

4 罕见病的医药服务

罕见病一大难点问题在于其医药服务的提供。由于临床样本过少，即使是专业医生也十分缺乏有关罕见病医疗的培训，这种专业性的匮乏使罕见病患者的诊断和治疗变得困难。所以在制定相关政策时需要重点关注罕见病诊疗在难度上和一般疾病的区别，尽可能为更准确、及时的诊疗提供便利，也为医药服务向医疗资源贫乏的地区和人群倾斜提供可能。

4.1 发展远程诊疗解决罕见病确诊难、治疗难问题

虽然欧美国家在罕见病相关立法方面已经趋于完善，但在具体的医疗实践中，门诊医生对罕见病缺乏认识和诊断能力是世界范围内的普遍现象。针对美国和英国罕见病患者的护理人员进行的一项调查显示，由于医生普遍对罕见病的诊断十分生疏，直到第一次误诊后约三年，罕见病患者才能得到正确的诊断[51]。

我国的情况也不容乐观，根据《2020中国罕见病综合社会调研》，在38634名医务工作者中，有近70%的人认为自己并不了解罕见病，更有许多医生完全没有参与诊疗罕见病的经历，这导致了72.97%的罕见病患者经历过误诊，平均每个患者需要就诊2.97家医院才能得到确诊。而为了获得更好的就诊机会，有67.13%的人必须奔赴远离家乡的城市才能得到更好诊断[52]。

从域外情况来看，数据共享和远程诊疗机制可以缓解罕见病确诊难、治疗难的问题。欧洲国家和日本已经建立了完善的罕见病中心网络，其中以英国医疗网络中的专家“点对点”会诊制度为代表，该制度允许位于不同地区的医疗专家通过视频会议或远程连接共享患者的病历、影像和其他相关信息，并共同讨论患者的诊断和治疗方案。类似地，在发展中国家中，巴西的罕见病政策也要求依法建立提供基因测试和咨询的参考治疗中心，为罕见病诊疗中远程获取数据提供便利[53]。

信息技术和通信工具的发展使医疗专家之间的远程会诊得以实现，这将有助于医药服务向医疗资源贫乏的地区和人群倾斜，减小城乡诊疗差距，使更多的罕见病患者获得更好的医药服务。2019年，由北京协和医院牵头，于全国范围内遴选了324家具备罕见病诊疗能力的医院组建了全国罕见病诊疗协作网，一定程度上实现了罕见病诊疗协作资源共享。未来，我国应重点研究如何将该网络的双向转诊和远程诊疗制度惠及医药资源更加匮乏的地区，实现城市医院与乡村医院多地多点同时在线的协作模式，逐渐提高我国偏远地区医务工作者对罕见病的诊断、治疗和用药水平，尽可能将有限的资源覆盖到更多的罕见病患者群体。

4.2 优化采购政策，缓解购药难问题

各国通常都会根据不同地区的经济发展水平向贫困地区提供价格更优惠的药品，但此类政策往往因为考虑到孤儿药的高研发成本而将其排除在外。比如，美国国会早在1992年就批准了340B药品计划，根据该计划，制药公司必须对出售给贫困社区的医院和诊所的药品进行一定折扣。然而，这些药物不包括任何孤儿药，这意味着即使是面向贫困地区的医院，制药公司也不需要以折扣价出售罕见病药品[51]。

我国在应对罕见病患者购药难的问题上应该吸取美国教训，既要避免过度倾向制药商的政策导致其获取高额利润的同时却使罕见病患者一药难求，还要建立明确的孤儿药采购优惠政策和管理规范，通过政策保障医疗资源匮乏的偏远地区可以享受到更加优惠的医药服务。

5 结语

综观各国在立法中确定罕见病与孤儿药标准后产生的效果，为更好地为罕见病患者提供诊疗服务与保障，建议我国未来在进行罕见病立法时也首先明确罕见病与孤儿药的定义，在认定方面向发病率高的罕见病倾斜，并为孤儿药能够更有效率地进入市场提供基础。

在药品供应方面，我国应该向有研发能力和意愿的药企提供政策倾斜，从孤儿药上市专项审批制度与孤儿药研发专项支持制度这两方面建立更加高效的罕见病药物资格认定与上市审批程序。此外，我国还应该确立孤儿药市场独占权制度，并吸取欧美经验教训，在规定独占期时限的基础上增加目标患者人数和治疗效果临床证据这两项标准，避免市场独占权被恶意适用。

政府对罕见病诊疗的保障制度应当追求实质平等而非形式平等，我国未来在费用筹集和保障水平方面坚持适度原则，根据不同地区的经济与医疗水平逐步建立符合罕见病防治需要的多层次医疗保障体系和多方支付体系，使罕见病诊疗与用药费用能够更多地被医保基金和其他保险与救助机制覆盖。

提高医药服务质量乃是目前罕见病诊疗中的难点，发展远程诊疗和优化药品采购政策可以极大程度解决罕见病临床样本稀少和医生专业性匮乏等问题，并对医药服务向医疗资源贫乏的地区和人群倾斜发挥重要作用，以缓解罕见病诊疗水平参差不齐、经济欠发达地区罕见病患者求医求药无门的现状。