负性情绪对多囊卵巢综合征不孕症的影响

寇丽辉，宋殿荣，郭洁

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的生殖内分泌及代谢紊乱性疾病，约占无排卵性不孕的75%。负性情绪是指在生活中遇到的矛盾和挫折等生活问题造成人们心理上的不良状态。月经不调、肥胖、多毛、痤疮、不孕等症状及疾病严重影响了PCOS 患者的生活质量和心理健康，使患者出现焦虑、抑郁、自卑、沮丧等负性情绪。负性情绪加重了PCOS 患者的内分泌和代谢紊乱，造成不孕和远期并发症的发生率增加。负性情绪与疾病互为因果，互相影响，最终形成恶性循环。不良的情绪在PCOS 的发生发展中都起到了重要作用，也会对生育功能和结局产生明显的影响。本文综述了负性情绪对PCOS 不孕症的影响，以期为PCOS不孕症患者的临床治疗提供新思路。

1 PCOS 不孕症负性情绪的特点

生殖是一个正常的生理功能，当生殖过程发生障碍后，个体会承受巨大的心理压力，从而产生各种负性情绪。Lin 等[1]的回顾性分析显示，PCOS 患者焦虑、抑郁的发生率分别为26.1%和52.0%，而其中PCOS 不孕女性焦虑、抑郁的发生率分别为18.42%和70.19%。2019 年Basirat 等[2]比较了120 例PCOS不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性的压力、抑郁、性功能和述情障碍情况，结果显示PCOS 不孕症患者的压力评分和述情障碍评分明显高于非PCOS 不孕患者，同时PCOS 不孕女性还会并发乏力、失眠、心悸、气促、出汗、颤抖和恶心等自主神经功能紊乱和躯体症状。2020 年Basirat 等[3]又比较了135 例PCOS 不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性在焦虑水平、压力应对方式、个性特征和社会适应方面的差异，结果显示PCOS 不孕症患者的焦虑评分明显高于非PCOS 患者。在长期负性情绪的影响下，患者会出现否认、忧虑、沮丧、强迫、恐惧、偏执和疑病症等人格特征，以及自尊、性满足和性冲动的丧失，对生活中其他活动缺乏兴趣，社交活动发生障碍，人际关系紧张或淡漠，自尊心下降，挫折感、孤独感、自卑感、负罪感增加，严重者会产生自杀意念。2020 年伊朗的一项对400 例不孕症女性的调查研究发现，PCOS 不孕女性表现出更明显的敏感、抑郁、焦虑、强迫、偏执和躁狂等负性情绪[4]。2021 年Naumova 等[5]的研究结果显示，PCOS 不孕症患者的抑郁、焦虑评分明显高于输卵管性不孕和男方因素不孕的患者，且存在性高潮和性满足等性功能减退的表现。由此可见，PCOS 不孕症患者存在心理调节功能受损，表现出更明显的抑郁、焦虑、紧张等负性情绪特征。

2 PCOS 不孕症负性情绪的相关危险因素

首先受PCOS 疾病的影响，PCOS 不孕症患者承受了PCOS 和不孕症的双重压力，肥胖、多毛、痤疮和黑棘皮等外在体征的表现影响其对自身形象的接受程度，其次PCOS 易发生代谢综合征、2 型糖尿病、子宫内膜癌和心血管疾病等远期并发症，即使妊娠，其发生流产、妊娠期糖尿病、胎儿早产等并发症的风险远高于普通女性，这些都使PCOS 女性遭受更多的精神损害，自卑、焦虑、抑郁和不安等负性情绪表现更多。

良好的人际关系及社会支持，尤其是来自家庭或配偶的支持，能缓解精神压力，促进身心健康。社会支持好者，在社会上得到人们的尊重和认同，自我感觉良好，而社会支持差者往往因不孕更易受到他人的歧视和负性评价，心理压力增加，情绪低下。同时个体的性格特点也决定了面对压力的应对方式，从而影响情绪的反应。偏执、敏感的患者面对不孕问题采取逃避、屈服及听天由命等应对方式，更易产生焦虑、抑郁等负性情绪；而乐观、自信、爱好广泛的女性能够以更多方式排解负性情绪，保持良好心态。年龄与女性的生育能力密切相关，因此年龄越大的女性面临的心理压力也越大，也更容易产生焦虑等负性情绪。PCOS 不孕女性通常治疗过程复杂，治疗周期较长，而长期的治疗费用必将给经济状况差的患者带来一定的心理压力。同时受教育程度、居住地等也影响了PCOS 患者获取疾病相关知识和治疗方法的能力和机会，也在一定程度上造成了负性情绪的产生。此外，睡眠与健康密切相关，睡眠障碍可能会影响个体情绪调节能力，对情绪产生负面影响，成为抑郁、焦虑的潜在危险因素。总之，中国传统文化、生育观念、社会、经济、家庭及疾病本身等因素都对PCOS不孕女性负性情绪的产生造成一定程度的影响。

3 负性情绪对PCOS 不孕症的影响

焦虑、抑郁是负性情绪的常见表现形式，焦虑包括焦虑情绪、焦虑状态与焦虑症，抑郁包括抑郁情绪、抑郁状态与抑郁症。其中情绪具有时限性，可持续存在一段时间，亦可自行缓解，如果负性情绪持续时间过长或者超过人体承受能力时，就会对其他疾病的发生和发展产生影响。而生殖内分泌系统与应激反应具有重要的关联，更容易受到情绪反应的影响。下丘脑是情绪反应的主要中枢，负性情绪作为心理应激源作用于下丘脑-垂体，导致垂体内分泌系统紊乱，从而引发PCOS 和卵巢早衰等疾病。PCOS 作为一种高度异质性综合征，其临床症状、病理生理与情绪反应存在极大相关性。负性情绪与疾病互为因果，互相影响，通过下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamicpituitary-ovarian axis，HPO 轴）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 轴）以及多种神经递质、神经肽类影响或加重PCOS 患者的临床特征、性激素水平及代谢紊乱情况，进而导致不孕症的发生。

3.1 负性情绪与临床特征

3.1.1 肥胖 肥胖是PCOS 患者的主要临床表现，尤其是腹型肥胖。临床上常用体质量指数（body mass index，BMI）评估肥胖，而腰围、臀围、腰臀比是反映腹型肥胖常用的指标。负性情绪可潜在性地增加人体对食物的摄入，从而发展或加重肥胖。Aguiar-Bloemer 等[6]发现在负性情绪状态下，正常体质量和超重女性的饮食摄入均有增加，且超重女性的能量摄入高于正常体质量女性。Mannan 等[7]的荟萃分析发现，患有抑郁的青少年发生肥胖的风险增加了70%。2021 年一项包含828 例PCOS 患者的回顾性分析结果显示，与不合并焦虑、抑郁的PCOS 患者相比，合并焦虑的PCOS 患者的BMI、腰围、腰臀比明显升高，合并抑郁的PCOS 患者的BMI、腰臀比明显升高[1]。肥胖可通过多种途径引起胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及高雄激素血症，加重PCOS患者的生殖功能和代谢功能异常。2020 年Wen 等[8]的动物实验发现，通过饮食诱导的肥胖雌性小鼠卵母细胞凋亡增加、纺锤体增加、卵丘细胞线粒体功能异常，闭锁卵泡数量和活性氧增加。2022 年Liu 等[9]的回顾性病例对照研究发现，与体质量正常的对照组相比，超重/肥胖的PCOS 患者子宫内膜中白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-2R、IL-6、IL-6R 和IL-15 表达上调，集落刺激因子-1、白血病抑制因子、黏蛋白-1 和叉头框蛋白O3 等子宫内膜容受性相关基因以及血管内皮生长因子和血管生成素等血管生成基因的表达下调，提示肥胖也影响了PCOS患者子宫内膜功能，进而导致不孕症。

3.1.2 多毛、痤疮 多毛、痤疮是PCOS 常见的外在体征表现。2017 年一项Meta 分析显示，合并抑郁、焦虑的PCOS 女性多毛评分明显增高[10]。2020 年Mehrabadi 等[11]的研究表明PCOS 患者的抑郁、焦虑水平与多毛、痤疮显著相关。多毛、痤疮也是高雄激素血症的主要临床表现。高雄激素可通过反馈作用，抑制卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的分泌，干扰黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的正常周期性变化，影响卵泡的正常发育，导致卵泡发育停滞及卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，从而造成排卵异常，导致不孕症的发生。

3.2 负性情绪与性激素

3.2.1 雄激素 高雄激素血症是PCOS 的基本内分泌特征，在PCOS 患者中其发生率达50%～70%。睾酮、雄烯二酮常作为卵巢来源雄激素的指标，硫酸脱氢表雄酮一般作为肾上腺雄激素来源的指标。Klimczak 等[12]的研究显示，合并抑郁的PCOS 患者体内的雄激素明显高于不合并抑郁的PCOS 患者，且抑郁评分与血清睾酮、游离雄激素指数（free androgen index，FAI）呈正相关。Özdil Demiryürek 等[13]采用巴拉特冲动量表（Barratt Impulsiveness Scale）和状态特质愤怒表达量表（State Trait Anger Expression Inventory）评估冲动、愤怒对PCOS 患者生化指标的影响，结果显示伴有冲动的PCOS 患者睾酮、FAI 明显升高，伴有愤怒的PCOS 患者睾酮水平明显升高。Annagür 等[14]的研究也显示，合并抑郁、焦虑的PCOS患者FAI、硫酸脱氢表雄酮、17-羟孕酮水平明显高于无抑郁、焦虑的PCOS 患者。而一定水平的雄激素能够促进卵巢内卵泡的募集，但PCOS 患者过高的雄激素会使卵巢内卵泡募集亢进，导致卵泡成熟障碍，影响优势卵泡的生长发育，使卵泡闭锁，从而造成排卵异常。高雄激素还可以影响子宫内膜血管的新生及修复，导致子宫内膜功血不足，通过干扰γ 干扰素、肿瘤坏死因子-α、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等细胞因子水平以及雄激素、雌激素、孕激素受体的表达，促使子宫内膜分泌、异常增生和蜕膜样变，降低子宫内膜容受性，从而影响胚胎着床而发生不孕[15-16]。

3.2.2 促性腺激素 LH 升高以及LH/FSH 异常也是PCOS 的重要内分泌特征。不良的情绪会刺激机体产生应激反应，导致儿茶酚胺的分泌增多，引起交感神经张力改变，使起源于下丘脑室旁核的交感神经放电，激活HPA 轴，通过下丘脑和垂体的作用影响多种激素的分泌，还可以改变血清中单胺类神经递质的含量，影响促性腺激素释放激素的分泌，进而影响FSH、LH 水平。Schliep 等[17]发现压力等负性情绪可以影响女性LH、FSH 的分泌，使FSH、LH/FSH水平升高，无排卵周期增加。Zhang 等[18]采用焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）评估焦虑、抑郁对PCOS 患者内分泌水平的影响，结果显示SAS、SDS 评分与LH、LH/FSH 水平呈显著正相关。LH、FSH、LH/FSH 对卵泡的正常发育和选择、卵母细胞质量、排卵和（或）超促排卵有重要作用。

3.2.3 雌激素、孕激素 正常女性雌激素来自卵巢，并呈周期性改变，能够协同FSH 促进卵泡的生长分化，抑制早期窦状卵泡和窦前卵泡颗粒细胞凋亡。PCOS 患者雌激素水平呈持续性且无周期性分泌，无高峰形成，因无排卵，故无孕激素分泌。Tian 等[19]的动物实验发现抑郁模型大鼠血清中雌二醇水平明显下降。Schliep 等[20]的研究也显示，高度压力下女性尿液中雌激素和孕激素的代谢物雌激素-1-葡萄糖醛酸内酯（estrone-1-glucuronide）和孕二醇-3-葡萄糖醛酸（pregnanediol-3-glucuronide）浓度降低。雌、孕激素较低，子宫内膜发育时限与卵泡发育不协调，子宫内膜无周期性变化，降低了子宫内膜的容受性，从而影响胚胎的正常植入和维持，影响生育。

3.3 负性情绪与代谢

3.3.1 糖代谢 IR 是PCOS 的重要病理机制之一，约50%～70%的PCOS 患者存在一定程度的IR。负性情绪可通过激活HPA 轴使皮质醇分泌增加，胰岛素敏感性降低，同时还可以通过5-羟色胺上调表皮生长因子受体的活性，激活胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，导致胰岛素受体底物-1 丝氨酸磷酸化后活性降低，进而阻碍胰岛素信号转导，加剧IR，并进一步加剧糖脂代谢异常，影响患者情绪，糖脂代谢异常与负性情绪相互影响，形成恶性循环。韩国一项大样本的流行病学研究采用流行病学研究中心抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scales，CES-D）评估抑郁与IR 的关系，结果显示抑郁与胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）具有显著相关性[21]。Greenwood 等[22]的单因素Logistic 回归分析表明，PCOS 患者HOMA-IR 升高与抑郁密切相关，且在控制体质量与年龄后，这种关联仍然存在。一项包含85 例PCOS 患者的研究也发现，伴有冲动和愤怒的PCOS 患者胰岛素水平和HOMA-IR明显升高[13]。过高的胰岛素对卵巢源性和肾上腺源性的雄激素分泌均有促进作用，可以抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，使游离雄激素水平增加，影响卵泡的发育和排卵。还可以抑制子宫内膜蜕膜化，阻碍子宫内膜发育，降低子宫内膜容受性，干扰胚胎着床，从而造成不孕[23]。

3.3.2 脂代谢 PCOS 常合并脂代谢异常，表现为总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的升高，高密度脂蛋白胆固醇的降低。负性情绪使HPA 轴功能亢进和交感神经系统活动增强，使肾上腺活动和脂蛋白酶活性增强，导致血脂紊乱。Zhang 等[24]采用随机效应逆方差加权法评估抑郁与代谢综合征及其成分之间的关系，结果显示抑郁与三酰甘油水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关。2022年韩国一项包含494 例的横向研究结果显示，抑郁患者的三酰甘油水平明显高于非抑郁者[25]。脂代谢异常与肥胖、高雄激素血症、IR 密切相关，互相促进，互为因果，通过影响PCOS 患者卵泡的发育、子宫内膜容受性等导致不孕症的发生。

4 负性情绪对PCOS 不孕症妊娠结局的影响

对于PCOS 不孕症的治疗，常采用促排卵、辅助生殖技术等提高排卵率和妊娠率。PCOS 不孕症患者在促排卵治疗时常存在高排卵低妊娠现象，较多研究发现负性情绪，特别是焦虑、抑郁情绪，还可以影响卵巢对促排卵药物的反应性，进而影响获得的胚胎数量及质量，对妊娠结局有负面影响。2018 年Purewal 等[26]的Meta 分析结果显示，压力、痛苦等负性情绪与妊娠率降低显著相关。2020 年一项多中心前瞻性研究结果发现，焦虑、抑郁评分越高，体外受精成功率、临床妊娠率越低[27]。2020 年一项包含21家分中心1 000 例PCOS 不孕症患者的研究显示，情绪得分低的患者排卵率、妊娠率、活产率均较低，提示了负性情绪对妊娠结局有影响[18]。

2018 版国际循证指南建议对所有PCOS 患者进行抑郁和焦虑的筛查，并推荐包括饮食、运动、行为干预的生活方式干预作为PCOS 患者的一线治疗方法[28]。2018 年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》也指出应评估PCOS 患者心理状态并积极引导，调整、消除患者的心理障碍，必要时通过咨询指导或互助小组等形式给予患者合理的心理支持及干预。2020 年Gaitzsch 等[29]的系统综述显示，正念减压疗法等心理干预可以有效地缓解PCOS 不孕女性抑郁、焦虑等负性情绪，提高生活质量和妊娠率。2022 年Tang等[30]的Meta 分析结果也表明，采用认知行为疗法改善PCOS 不孕症患者的焦虑、抑郁情绪有助于提高其临床妊娠率和依存性。因此，应关注PCOS 不孕症患者抑郁、焦虑等不良情绪，注重多角度、多层面的支持及人文关怀，积极的心理干预及治疗可改善患者的心理状态，消除或缓解焦虑等负性情绪，更加主动地配合治疗，从而改善PCOS 不孕症的治疗结局。

5 结语

随着医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式逐渐转化，心理因素、负性情绪致病受到越来越多的关注。PCOS 患者大多处于青春期和育龄期，特别是不孕症女性面对疾病、工作、家庭等各方面的压力，会表现出焦虑、抑郁、多疑、紧张等负性情绪特征，造成生理和心理的双重负担，反过来又影响疾病的发生发展，影响治疗效果和预后。但目前对负性情绪严重程度与PCOS 病程和病情关系的相关研究较少，因此在临床诊疗过程中，除了调整月经周期、促排卵、降低雄激素、改善IR、改善子宫内膜容受性等治疗外，还应根据PCOS 不孕症患者负性情绪的特点，重视对负性情绪的筛查和调治，必要时采用心理测评量表测评，及时掌握患者的情绪变化，加强防范，积极干预，帮助PCOS 不孕症患者缓解消极情绪，改善妊娠结局，提高生活质量和治疗效果。