肺部疾病伴抗环瓜氨酸肽抗体阳性者合并类风湿性关节炎的相关性分析

摘要：目的 分析肺部疾病伴抗环瓜氨酸肽抗体阳性者罹患类风湿性关节炎的风险。方法 选取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者为研究对象，12例患者均行肺部CT检查、肺功能检查，确诊为慢性阻塞性肺病（慢性支气管炎/肺气肿）或支气管扩张，比较患者肺病确诊时和随访5年后的抗环瓜氨酸肽抗体水平、类风湿因子（总）和类风湿因子分型、炎症介质水平以及5年后患者类风湿关节炎发生情况。结果 确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的抗环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子指标水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）；确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的红细胞沉降率水平、C反应蛋白和白细胞介素-6水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）；入选的12例患者均发展为类风湿性关节炎。结论 慢性肺部疾病可能是类风湿性关节炎的早期触发启动因素之一，抗环瓜氨酸肽抗体阳性患者发病风险较高，临床应积极治疗肺部疾病，并做好抗环瓜氨酸肽抗体监测，降低类风湿性关节炎的发生风险。

关键词：类风湿性关节炎；慢性肺部疾病；抗环瓜氨酸肽抗体；类风湿因子；自身免疫性疾病

类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫系统炎症性疾病，随着社会老龄化的发展，患者数量随之增加[1]。该病的主要症状为手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，患者常伴关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可导致患者关节畸形、功能丧失[2]。随着疾病的进一步发展，患者将出现关节畸形、功能损害及全身多系统（心、肺和神经系统）受损，严重影响其身心健康。早期确诊、及时选用最佳治疗方案可有效控制疾病进展，降低患者致残率。

类风湿性关节炎早期，可在患者体内监测到不同滴度的抗环瓜氨酸肽抗体，对类风湿性关节炎存在高度的特异性，并与关节破坏程度呈正相关，滴度越高，类风湿性关节炎的诊断越明确。经研究后证实，蛋白的瓜氨酸化以及抗环瓜氨酸肽抗体的形成要早于类风湿性关节炎主要症状的出现。风湿性关节炎患者的自身抗体极有可能先在肺组织中生成，但是抗环瓜氨酸肽抗体阳性合并慢性肺部疾病患者发生类风湿性关节炎的具体风险及机制尚不明确，有待深入分析[3]。本研究旨在分析肺部疾病伴抗环瓜氨酸肽抗体阳性者罹患类风湿性关节炎的风险。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者为研究对象，12例患者均行肺部CT检查、肺功能检查，确诊为慢性阻塞性肺病（慢性支气管炎/肺气肿）及支气管扩张。12例患者中，男3例，女9例；年龄49～75岁，平均年龄（61.93±12.83）岁；病程2～8年，平均病程（5.53±2.45）年。

纳入标准：签署知情同意书；可配合随访5年；至少于5年前患慢性肺部疾病；抗体阳性患者肺部疾病就诊时抗环瓜氨酸肽抗体检测阳性，但当时无类风湿性关节炎症状；临床资料完整，可配合随访复查。

排除标准：合并自身免疫性疾病史；各脏器存在严重疾病；合并内分泌疾病；存在免疫系统疾病；认知、精神状态异常；5年内使用影响免疫系统药物。

1.2 方法

采集入选肺病患者临床数据，研究其病史及相关生化指标。统计患者就诊时抗环瓜氨酸肽抗体水平（酶联免疫吸附法检测，检测结果＞5 U/mL为阳性）和类风湿因子（采用酶联免疫吸附法检测），包括类风湿因子和类风湿因子分型；检测相关炎症介质（采用免疫比浊法检测），包括白细胞介素-6和C反应蛋白；采用魏氏法检测红细胞沉降率。对患者随访5年，参照《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》评估患者是否出现类风湿关节炎[4]。

1.3 观察指标

（1）比较患者肺病确诊时和随访5年后的抗环瓜氨酸肽抗体水平、类风湿因子（总）、类风湿因子分型。（2）比较患者肺病确诊时和随访5年后的炎症介质水平：包括白细胞介素-6、C反应蛋白和红细胞沉降率。（3）观察5年后患者类风湿关节炎发生情况。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS20.0统计学软件，计量资料以（±s）表示，采用ｔ检验，计数资料用比率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 肺病确诊时及确诊5年后抗体及风湿因子比较

确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的抗环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子指标水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）。见表1。

2.2 肺病确诊时及确诊5年后炎症介质比较

确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的红细胞沉降率水平、C反应蛋白和白细胞介素-6水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）。见表2。

2.3 肺病确诊5年后类风湿性关节炎发生情况

随访5年显示，抗体阳性组入选的12例患者均发展为类风湿性关节炎。

3讨论

慢性阻塞性肺病（慢性支气管炎/肺气肿）及支气管扩张症患者有向类风湿性关节炎转化的倾向已在临床上达成共识。以人类遗传易感性为基础，在各种发病原因，包括细胞内、病毒及烟草因素等的参与下，在肽酰精氨酸脱亚胺酶参与催化下，经过翻译后修饰而形成的多种瓜氨酸化蛋白，引起各种淋巴细胞、细胞因子等的活动，引起自身免疫性反应、关节组织侵蚀损伤和血管翳产生等，引起了类风湿关节炎的出现。慢性阻塞性肺病（慢性支气管炎/肺气肿）及支气管扩张症患者的实验室检查可见抗环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子的滴度增高、炎症反应蛋白质增加，最后发展为类风湿性关节炎[5]。

相关研究表明，肺可能是类风湿性关节炎的早期启动部位。炎症导致肺组织出现瓜氨酸化自身抗原，从而产生相关自身抗体，在早期的类风湿性关节炎患者和部分健康者（未患病，但有类风湿性关节炎家族史或抗环瓜氨酸肽抗体阳性）的痰中都出现了抗环瓜氨酸肽抗体/类风湿因子，但血清中抗体为阴性或水平较痰液低[6]。这意味着抗环瓜氨酸肽抗体等的自身抗体极有可能在肺部组织中产生，又或者将肺部作为自身免疫性紊乱的首发部位。此外，医务人员还在类风湿性关节炎的支气管肺细胞和滑膜细胞中鉴别了结构一致的瓜氨酸化肽分子及瓜氨酸化的波形蛋白，有力支持了上述观点[7]。可以发现，在肺部中首先出现自身免疫紊乱，当自身抗体在肺部中形成后就可和滑膜中瓜氨酸化的抗原进行交叉反应，从而导致关节炎等损害，这些瓜氨酸化抗原也可能成为新型药物靶点[8]。但是，肺部疾病中抗环瓜氨酸肽抗体阳性患者罹患类风湿性关节炎的潜在风险尚不明确，有待深入分析。

本研究对抗环瓜氨酸肽抗体阳性的慢性肺部疾病进行了长期随访，入选的12例抗环瓜氨酸肽抗体阳性的慢性肺病患者均发展为类风湿性关节炎，可知抗环瓜氨酸肽抗体阳性的慢性疾病患者后续发生类风湿性关节炎的风险较高，但是其发生机制尚不明确。此外，本研究发现，确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的抗环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子指标水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）；确诊5年后，抗环瓜氨酸肽抗体阳性肺病患者的红细胞沉降率水平、C反应蛋白和白细胞介素-6 水平均显著高于肺病确诊时（P＜0.05）。可知，抗环瓜氨酸肽抗体阳性的慢性肺部疾病患者出现了抗环瓜氨酸肽抗体，且其类风湿因子指标水平升高伴炎症介质升高，因此增加了患者疾病发展为类风湿性关节炎的风险，需高度警惕。因此，应密切监测慢性肺部疾病患者的抗环瓜氨酸肽抗体水平，积极防控类风湿性关节炎。

本研究已经证明，慢性阻塞性肺病（慢性支气管炎/肺气肿）及支气管扩张的患者存在抗环瓜氨酸肽抗体阳性的人群有发展为类风湿性关节炎的风险。因此，临床应长期监测此类群体机体是否出现对抗环瓜氨酸肽抗体。早期筛选出阳性患者后，应积极治疗其原发病变，并严格戒烟，培养良好生活习惯，以阻断肺部炎症，阻滞患者向类风湿性关节炎的转化进程。此外，良好的生活方式和习惯，对预防、迟滞类风湿性关节炎的发生具有积极意义，而顽固性的恶习会对疾病的发生起到推波助澜的作用，其中，吸烟的危害不容小觑。香烟中有多种有害物质，被吸入肺内可导致人体肺部发生异常炎症反应。有研究指出，吸烟提高了患者支气管的肺泡灌洗样本中瓜氨酸水平，从而形成高滴度的抗环瓜氨酸肽抗体，进而导致了呼吸道黏膜和肺实质的自身免疫性反应。抽烟也可能增加样本中多肽酰精氨酸脱亚胺酶-2的表达，该酶会参与蛋白质瓜氨酸化过程，导致抗环瓜氨酸肽抗体的增加，进而提高了肺病患者群患上类风湿性关节炎的可能危险性。因此，在对患者进行治疗的同时应指导患者戒烟，摒弃恶习，并培养健康的生活习惯。

综上所述，慢性肺部疾病可能是类风湿性关节炎的（早期）触发启动因素之一，抗环瓜氨酸抗体阳性患者发病风险较高，临床应积极治疗肺部疾病，并做好抗环瓜氨酸抗体水平监测，降低类风湿性关节炎的发生风险。

参考文献

[1]薄娜娜，刘丹丹，张蓓，等.抗氨基甲酰化蛋白抗体联合抗环瓜氨酸肽抗体诊断类风湿关节炎的价值[J].江苏医药，2022，

48（9）：879-882，886.

[2]蔡军.联合检测类风湿因子类风湿因子IgM-RF、IgG-RF、IgG-RF及抗环瓜氨酸肽抗体对早期诊断类风湿性关节炎的价值研究[J].贵州医药，2021，45（4）：522-524.

[3]张银环.类风湿性关节炎患者血清抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、C-反应蛋白水平变化及诊断意义[J].现代医学与健康研究电子杂志，2022，6（3）：93-96.

[4]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志，2018， 57 （4）：242-251.

[5]叶华英.类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体及红细胞沉降率指标检测在类风湿性关节炎早期诊断与筛查中的价值[J].现代医学与健康研究电子杂志，2022，6（2）：91-93.

[6]孙慧莹，刘晓敏，王永福，等.IVC、HA与类风湿性关节炎继发间质性肺病的相关性研究[J].临床肺科杂志，2022，

27（2）：174-178.

[7]许望东，王禹婷，李文钰，等.抗环瓜氨酸肽抗体阳性人群中炎症因子的表达及意义[J].成都医学院学报，2022，

17（1）：29-33.

[8]葛修芹，张金山，张忠诚.类风湿性关节炎并间质性肺病的影响因素分析及其风险预测列线图模型构建研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2021，29（9）：53-58.