【评论】术中腹腔热灌注化疗治疗局部晚期结肠癌的有效性和安全性评估：一项Ⅲ期随机临床试验

评论者：张荣欣（中山大学肿瘤防治中心结直肠科，广东广州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

重要性：局部晚期结肠癌（T4期）患者的腹膜转移在手术切除后3年内的复发率预计接近25%，并且这与预后不良相关。关于预防性腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）给这类患者带来的临床益处存在争议。

目的：评估术中HIPEC治疗局部晚期结肠癌的有效性和安全性。设计、设置和入组：这项开放标签、Ⅲ期随机临床试验于2015 年11 月15 日至2021 年3 月9 日在西班牙的17 个癌症中心进行。入组患者年龄为18～75岁，术前诊断为局部晚期原发性结肠癌（cT4N0～2M0期）。

干预措施：患者按照1∶1的比例随机分配接受细胞减灭术+使用丝裂霉素C的HIPEC（归为研究组，30 mg/m2，维持60 min）或单独细胞减灭术（归为比较组），其后均进行全身辅助化疗。意向治疗人群的随机化处理是通过基于网络的系统进行的，并且按照癌症中心和性别进行分层。

主要结局和措施：主要结局指标是3 年局部控制（locoregional control，LC）率，定义为接受意向治疗的无腹膜疾病复发的患者比例。次要结局指标是无病生存情况、总生存情况、并发症和毒性反应发生率。

结果：总共招募了184例患者并进行随机分组（研究组，n=89；比较组，n=95）。平均年龄为（61.5±9.2）岁，其中111 例（60.3%）为男性。中位随访时间为36 个月（IQR，27～36 个月）。两组的人口统计学资料和临床特征相近。研究组的3年LC 率（97.6%） 高于比较组（87.6%），Log-rankP=0.03，HR=0.21，95%CI为0.05～0.95。两组的无病生存率（研究组，81.2%；比较组，78.0%；Log-rankP=0.22；HR=0.71，95%CI为0.41～1.22）及总生存率（研究组，91.7%；比较组，92.9%；Log-rankP=0.68；HR=0.79，95%CI为0.26～2.37）相近。pT4期患者从研究组的治疗方案中获得显著的关于3年LC率的临床获益（研究组，98.3%；比较组，82.1%；Log-rankP=0.003；HR=0.09，95%CI为0.01～0.70）。两组的并发症发生率及毒性反应发生率相近。

结论：在这项随机临床试验中，与单独手术相比，在局部晚期结肠癌完整手术切除的基础上加用HIPEC提高了患者的3年LC率。关于局部晚期结直肠癌患者的治疗应考虑采用这种方案。

【评论】关于腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治疗局部晚期结肠癌的疗效终于迎来前瞻性Ⅲ期临床研究证据。腹膜是局部晚期结肠癌最常见的播散部位，文献报道约10%的结肠癌患者发生腹膜转移[1]。腹膜转移性结直肠癌患者的预后明显劣于其他的孤立部位转移的患者[2]。然而，目前临床医师对于腹膜转移患者的诊断与治疗都面临着巨大的挑战。关于患者的诊断，传统的诊断手段往往是CT、MRI、PET/CT 等影像学检查，肿瘤标志物检测和基于医师经验的体格检查，但是诊断的准确性和敏感性仍很难让人满意[3]。诊断腹膜转移的“金标准”是基于腹腔镜探查或剖腹探查等有创诊断结果，但其所带来的操作创伤及相应的治疗费用也让这种诊断方式颇有争议。关于患者的治疗，目前治疗腹膜转移癌的主要手段仍然为有效的细胞减灭术联合HIPEC，但是既往的临床研究所获得的研究结果并不一致[4-7]。此前关于细胞减灭术联合HIPEC 的最著名的临床研究是PRODIGE 7，研究入组了265 例患者进行随机分组对比分析，但是研究结果并未体现出HIPEC 能带来生存获益[6]。

该研究HIPECT4（NCT02614534）是一项开放标签、Ⅲ期随机临床试验，自2015年11月至2021年3 月在西班牙的17 个癌症中心实施，以探索丝裂霉素C（30 mg/m2，维持60 min）是否可以提高临床分期为T4N0～2M0期的局部晚期结肠癌的局部控制率。研究结果显示，研究组的3 年局部控制率高于比较组，然而两组的无病生存率、总生存率均相近。

关于结肠癌腹膜转移的治疗，既往均未能证实HIPEC 能够给患者带来获益，而且HIPEC 的应用也面临几个问题：（1）使用何种药物；（2）热灌注的频率；（3）具体操作参数。该研究是第一个使用丝裂霉素C 作为HIPEC 所用药物的临床研究，虽然在局部控制率方面似乎能够带来获益，但是此获益并未转化为生存获益。此外，评论者认为该研究也存在一定的局限性：（1）影像学分期的局限性，与既往研究类似，影像学分期的准确性约为65%。过度分期的患者存在接受过度治疗的嫌疑，但是这个局限性在类似设计方法的研究中均无法完全避免；（2）该研究的样本量偏小；（3）该研究的肿瘤局部控制率指标得出了有统计学意义的结果，但是研究者未观察到患者有生存获益，这可能是因为局部控制率很难转化为生存获益，也可能是因为该研究的随访时间不足。

结肠癌腹膜转移的治疗目前仍面临许多亟待解决的问题，我们仍需要更多的证据来支持具体治疗方案的有效性并加以改进。