基于“从瘀论治”理论探讨活血化瘀药治疗脑卒中阿司匹林抵抗

宋渊杰,王 辉,石耀武,乔黎焱,卢 博

(1.西安市中医医院,陕西 西安 710021;2.西安医学院第一附属医院,陕西 西安 710077)

我国脑卒中的患病人数居世界首位,且发病率及患病率逐年上升,成为我国居民死亡和残疾的首位病因,造成了巨大的经济及社会负担[1-2]。阿司匹林作为脑卒中防治的首选药物,在全球范围内被广泛使用。然而高居不下的发病率及患病率,使全球研究学者对阿司匹林的疗效提出质疑,并将因个体差异导致的虽规范使用阿司匹林,但未能有效防治心脑血管事件发生的现象称为“阿司匹林抵抗(Aspirin resistance,AR)”[3]。近年来相关研究及数据显示,AR与脑卒中的发生、发展及预后密切相关。有脑血管疾病或既往脑卒中病史患者AR的发病率约5%～60%[4]。脑卒中病史合并AR患者再次发生脑卒中的风险更高[5],且更容易出现严重脑卒中和大面积梗死[6]。西医应对AR的策略尚无统一的标准,多以增加患者对药物的依从性、控制可变的危险因素、增加药物的剂量或给药次数、联合其他类型的抗血小板药物等为主。然而以上措施中,增加给药剂量、频率的方法尚未得到大量的临床证据支持[7]。双联抗血小板方案及新型抗血小板药物治疗虽有效,但存在出血风险增加、胃肠道刺激大、价格昂贵、药物间相互作用等问题,不适宜长时期的治疗。同时氯吡格雷及新型抗血小板药物亦有抵抗现象,因此寻找经济、有效的AR治疗方法成为亟待解决的棘手问题。中医药在AR近年来的治疗中得到了广泛的应用,多项临床及实验研究表明活血化瘀药物可通过多种作用机制改善脑卒中AR,并在临床上取得显著疗效。本文现基于“从瘀论治”理论探讨活血化瘀药物治疗脑卒中AR的作用机制。

1 现代医学对脑卒中AR的病机认识

脑卒中患者发生AR的机制尚不明确,目前的研究结果涉及遗传、生物学和临床等多个方面。阿司匹林治疗脑卒中的主要药理学机制是通过抑制环氧合酶(Cyclooxygenase-1,COX-1),从而阻止花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)产生血栓素(Thromboxane,TXA)2,低水平的TXA2不能有效激活血小板,从而达到抗血小板聚集的功能。因此脑卒中患者AR发生机制可能与血小板活化替代途径、阿司匹林不敏感的血栓素生物合成等有关。Maree等[8]通过对COX-1的5种单核苷酸多态性与AR相关性研究后认为COX-1的遗传变异可能对血小板聚集造成影响,其中携带A-842G突变型(GG型)患者更易出现AR。除COX-1之外,COX-2亦参与血小板聚集活动,但其只在炎症等刺激下表达。由于COX-2的表达增加则会降低阿司匹林对环氧合酶的抑制作用,因此这可能是血小板中存在较高浓度的COX-2的患者发生AR的一种机制,也是炎症因子引起AR的机制之一。GP Ⅰa/Ⅱa介导血小板与血管内皮下胶原之间的黏附,研究认为糖蛋白GP Ⅰa/Ⅱa受体基因的多态性,可能导致血小板对胶原蛋白的反应增加,与AR发生相关[9]。一些炎症因子,IL-6、肾上腺素、凝血酶等均可以诱导血小板聚集,促使脑卒中患者发生血栓事件[10]。除此之外,临床上常见的包括患者服药依从性差、阿司匹林剂量不足、吸收减少、药物相互作用,最常见的如非甾体类抗炎药、质子泵抑制剂、他汀类等甚至包括年龄、性别、吸烟、高血压、HsCRP升高、血脂异常等均有一定关系[11]。

2 从“瘀血”理论谈脑卒中AR的病机

2.1 “瘀血”理论渊源 “瘀血”词解为凝滞而不通流的血,“瘀血”一词首见于汉代张仲景《金匮要略》,作为瘀血学说的奠基人,在总结前人经验的基础上创立了血瘀证辨证论治体系。清代医家王清任认为“诸病之因,皆由血瘀”,更加丰富了瘀血理论,并运用活血化瘀法治疗诸多疾病。瘀血既为病因,亦是病理产物,唐容川《血证论》说:“离经之血,虽清血,鲜血,亦是瘀血。”对瘀血的概念进行更精确的论述,认为瘀血包括“凝滞之血”与“离经之血”。应小平等[12]认为中医所言的 “瘀血”实质相当于现代医学的局部血液循环障碍导致血栓形成、栓塞或者出血等,将“瘀血”和血栓栓塞相关疾病的病理变化密切联系。

2.2 脑卒中与“瘀血”的关系 脑卒中的发生与瘀血密切相关,脑卒中属于中医“中风”“偏枯”“薄厥”等的范畴。《黄帝内经》对中风病的认识为“内虚邪中”,《素问·生气通天论》云:“阳气者,大怒则气绝,血菀于上,使人薄厥”,情志骤然暴怒,血随气逆,瘀阻于脑部,则昏仆不省人事,发为中风。其形成和发生有诸多原因,然多在内伤积损,正气亏虚的基础上形成风、火、痰、瘀等病理因素,复加外邪、饮食劳倦、情志失调等病因,引起阴阳失调,气血逆乱,神窍闭阻。其中正气亏虚为发病之本,瘀血阻滞经脉为标。《素问·调经论》提出:“孙络血溢,则经有留血,血瘀则中风使然。”明确指出血瘀闭阻络脉发为中风。清代名医王清任认为“元气亏虚,气必不能达于血管,血管无气,必停而瘀”。正气亏虚是形成血瘀的病理基础和重要条件。宋代杨仁斋指出“盖气为血帅也,气行则血行,气滞则血滞”,提出瘀血的治疗需兼顾理气之法。血液的正常运行有赖于气的充盈,元气亏虚,推动无力,无以行血,血流不畅而致瘀血内阻;血为气之母,瘀血不去,新血不生,则血不化气,加重气虚,形成一系列恶性循环,最终导致气血失和,血气并行于上,阻滞脑络,神明失用。由此可见,中风一病,虽缘多端,然瘀血阻滞为其主要的发病机制。

2.3 阿司匹林抵抗与“瘀血”的关系 AR作为现代医学提出的新概念,中医学古籍并无相关记载,但根据AR作为药物不能有效控制疾病导致反复发作的临床表现,中医学认为其发病机制不外乎正气不足,余邪未尽,外邪诱发等导致各种病理因素交结,使病情反复发作,迁延不愈,总体属本虚标实。清代叶天士提出“久病入络”的理论,《临证指南医案》中有“血流之中,必有瘀滞”“内结成瘀”“久病在络,气血皆滞”等相关论述,指出络病之根本是由“瘀”而致。认为“络病学”是治疗病程较长、反复发作的难治性疾病的应用理论。因此有人提出可将AR归入“络病”范畴[13]。络病的病机特点为易滞易积、易入难出、易积成形。久病入络,络气瘀滞,血行不畅,由滞到瘀,瘀血阻络,反之又会加重气滞,病邪易入难出,胶痼难愈,这种病机变化的恶性循环导致病情迁延难愈,反复发作,最终导致血瘀证形成,引起脉络痹阻,致使心脑血管疾病的反复发生[14]。与AR的病理机制类似。根据“络病”的发病机制,叶天士明确了“络以通为用”的治疗原则,化瘀通络为治疗关键所在。一项荟萃分析[15]提示AR患者证候分布以气虚、痰湿、血瘀为主,其中血瘀证所占比例较大,血瘀不仅是病理基础,日久可造成浊毒内蕴,气滞络阻。在中医理论中,体质与疾病的发生密切相关,而体质决定了疾病的易感性和传变方向,彭宁等[16]对310例服用阿司匹林的患者进行体质分型,并随访两年后发现瘀血型发生AR的比例(28.5%)明显高于其余分型,其次以心肾阳虚型(20.0%)、痰浊内阻型(16.7%)最为多见。沈乐等[17]对2型糖尿病合并AR的患者进行证型的分析,血瘀脉络证发生率为55.9%,高于阴阳两虚、阴虚热盛证及气阴两虚证。由此可见,无论对于脑卒中还是AR,“瘀血阻滞络脉”这一主要病机贯穿始终。

3 活血化瘀药物治疗脑卒中AR的作用机制

马春玉等[18]认为AR与血瘀证密切相关,中药中的活血化瘀药物,不仅可以“活血”激活血液循环,改善心、脑血管的功能,改变血液的理化性质及血小板和凝血系统的功能,还能“化瘀”抗心脑缺血、抑制血小板聚集,从而改善AR。活血化瘀药物可改善脑卒中AR的作用已被大量研究证实,其作用机制包括以下几方面。

3.1 抑制血小板聚集 多项研究表明活血化瘀药物如三七、丹参、赤芍、红花、桃仁、川芎等可通过多途径、多靶点等方式替代或增强阿司匹林抑制血小板聚集作用。三七总皂苷能显著抑制胶原诱导引起的血小板5-HT的释放,使TXA2下降,从而达到抑制血小板聚集的作用[19]。银杏叶萜内酯能够显著阻止血小板活化因子(PAF)与血小板分离的PAF受体相结合,从而抑制PAF产生的血小板聚集[20]。实验研究表明,丹酚酸B通过抑制磷酸二酯酶和拮抗P2Y12受体抑制各种激动剂诱导的人血小板活化途径[21]。丹酚酸A可有效抑制多种诱导剂(ADP、AA、凝血酶)诱导的血小板聚集,并显著升高血小板中cAMP的含量[22]。红花黄素可通过拮抗PAF,抑制血小板黏附、聚集,钙离子内流等途径抑制血小板活化,预防血栓形成[23]。

3.2 调节血液流变性 血液流变学主要包括全血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率等方面。血液流变学的改变与脑卒中AR的发生发展密切相关。红细胞可能影响着血小板的反应性,一项研究表明,2/3 的缺血性卒中患者虽被阻断了血小板 TXA2 的合成,但在红细胞存在时,200～300 mg/d的阿司匹林并不足以阻断血小板活化的反应性[24]。研究发现刺五加总皂苷除能抑制ADP诱导的血小板最大聚集率外,还能解聚红细胞聚集性、降低全血黏度、改善血液流变性,从而抑制血栓形成[25]。彭蕴茹等[26]发现银杏叶提取物口服给药,能显著改善小鼠耳廓微循环,抑制胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成,降低小鼠血液黏度。多项临床研究发现功效以活血化瘀为主的中成药包括血栓通胶囊、脑心通胶囊、蚓激酶、通心络等均可显著改善血液流变学指标及纤维蛋白原指标,对AR起到一定疗效[27]。

3.3 抑制炎症因子 有研究显示炎性因子与 AR存在着相关性。在炎症因子的刺激下,COX-2在单核、巨核、内皮细胞等多组织表达增加,降低阿司匹林对COX-1的抑制作用,导致AR的发生。阿司匹林对COX-2 的抑制作用较对COX-1低170倍,炎症因子包括C反应蛋白(CRP)、白介素 (IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、金属基质蛋白酶(MMP)等,可刺激COX-2 在有核细胞中的表达可增强10～20倍,因此,阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能产生其抗血栓作用,也是AR发生可能机制之一[28-30]。刘艳杰等[31]通过研究发现三七通舒胶囊可显著降低缺血性卒中AR患者血小板聚集率及血TXB2和IL-6水平。一项研究发现通心络胶囊联合ASA相较于单用ASA在降低患者血小板聚集率、CRP、TXB2水平方面效果更显著[32]。因此中药可通过抑制炎症因子的作用改善脑卒中AR。

4 小 结

本文通过中医病因病机分析及现代医学研究探析活血化瘀药物在AR治疗中的作用机制,结果显示许多活血化瘀药如丹参、红花、三七、银杏叶等均可通过多种途径对AR治疗起到一定作用[33-34]。目前多项研究表明,中医药在AR治疗方面具有多靶点、多途径的作用优势,在疗效性和安全性方面亦具有良好的应用前景,这些研究为中西药联合用药提供了新思路。目前研究虽然揭示了部分活血化瘀药物治疗AR的作用机制,但仍然有许多问题亟待解决,包括中药成分复杂,提取手段不统一等,还需要进一步研究获得更多、更精准的临床和实验数据;部分实验设计过程不够严谨,缺乏标准化的中医证候分型和疗效评定标准;目前研究多以临床观察为主,并且较少涉及药物干预相关机制研究。随着人们对中医药研究的深入了解及现代科学技术与研究手段的不断发展,其药理作用及机制将在细胞分子生物学水平研究进一步细化,未来其临床应用会越来越广泛。