超声心动图评估抗肿瘤治疗患者心脏毒性的应用价值

白 璐(综述),赵子琪,韩若凌(审校)

(河北医科大学第四医院超声科,河北 石家庄 050011)

根据美国国家卫生统计中心数据,近几年来肿瘤死亡人数减少约320万人。这主要是由于癌症的早期发现以及治疗方式的改善[1]。但同时也提高了与其治疗相关的心血管并发症发生率。心脏成像是可用于评估心脏损伤的影像学技术,其包括超声心动图、心脏核磁成像和核素心脏成像。心脏核磁成像和核素心脏成像中的多门控放射性核素血管造影(multigated radionuclide angiography,MUGA)、单光子发射断层扫描(single photon emission tomography,SPECT)等由于其使用的限制性、价格高、心脏结构和功能信息显示有限等限制其在临床上的应用[2]。超声心动图具有可重复性、低成本、便捷性、无创性等优点,使其在临床中得到广泛应用。随着超声新技术的不断发展,又提供了更多评估心脏毒性的参数,以下将对超声心动图评估抗肿瘤治疗相关心脏毒性的应用价值予以综述。

1 抗肿瘤治疗相关心脏毒性

恶性肿瘤治疗相关心脏毒性主要可以表现为心脏舒张、收缩功能下降、心肌缺血、心脏瓣膜病以及冠状动脉损伤性疾病等。目前,抗肿瘤治疗的方式以化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫检查点抑制治疗为主。以下将对这几种抗肿瘤治疗方式相关心脏毒性进行综述。

1.1化学治疗 高效的化疗药物可以导致肿瘤相关心功能不全(therapeutics-related cardiac dysfunction,CTRCD)。CTRCD可分为两型,Ⅰ型,以蒽环类为特征,它是剂量依赖性的,随着剂量的累积,在细胞水平上来讲,它可以导致细胞凋亡,因此这种损伤是不可逆的;Ⅱ型:以曲妥珠单抗为特征,它不是剂量依赖性的,这种药物本身不会导致细胞凋亡,而且通常是可逆的。因此对于使用蒽环类药物的患者来说,早期发现和及时治疗对于防止左心室重塑和进展为心力衰竭综合征非常重要[3]。目前,乳腺癌患者常用的化疗药物为蒽环类,其所致心脏毒性通常为多种机制共同的结果,目前有以下几种机制[4-7]:①氧化应激;②铁代谢障碍;③钙超载;④多种受体及信号通路:神经调节蛋白生长因子1/Erb B(neuregulin-1/Erb B,NRgG-1/Erb B)信号通路,腺苷酸活化蛋白激酶信号通路、β-肾上腺素受体和Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)等;⑤DNA合成受损:蒽环类药物需要拓补异构酶2β(topoisomerase,Top2β)来诱导DNA双链断裂和转录组的变化,从而导致线粒体功能障碍和活性氧的产生。

1.2放射治疗 放疗作为抗肿瘤治疗主要方式之一,让肿瘤患者生存受益的同时也让正常人体组织不可避免受到损伤。近年来,胸部放疗对心脏的影响已成为人们关注的领域。心脏毒性的发生与心脏接受的辐射剂量和体积有关[8]。放射性心脏损伤(radiation-induced heart disease,RIHD)主要表现为缺血性心脏病、心力衰竭、心包疾病、瓣膜病、心律失常等。目前,放疗导致心脏损伤的主要机制有以下几种:①氧化应激及线粒体损伤;②炎症反应;③微血管内皮损伤[9]。放疗带来的心脏损伤的临床过程比较缓慢,因此早期发现、早期干预,有益于患者的预后。

1.3靶向药物 在分子生物基础水平,靶向药物是利用其靶向作用针对肿瘤细胞相关的特异性分子进行抗肿瘤治疗的手段。尽管其专一性很强,但也常常出现心血管反应。目前,市面上常用的靶向药物分为针对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗;BCR/ABL融合基因、PDGFRA的小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼;血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体的抗血管生成药物贝伐珠单抗;多个靶点的舒尼替尼。它们的作用机制有以下几种[10-12]:①作用于人体心肌细胞的HER-2基因,抑制HER-2通路对心肌细胞的保护作用;②激发内质网应从而引起心肌细胞的线粒体损害;③阻断VEGF/VEGFR通路,影响一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,对内皮细胞造成损伤。

1.4免疫检查点抑制治疗 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)正在对肿瘤治疗的方向产生重大影响,为一些以前无法治愈的疾病患者提供长期无癌生存,并且现在已被许可用于各种肿瘤类型[13]。例如转移性黑色素瘤,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和膀胱癌或尿路上皮癌。使用靶向CTLA-4(ipilimumab),PD-1(nivolumab或pembro-lizumab)的特异性单克隆抗体(即ICI)治疗性阻断抑制性分子轴,作为单一疗法或联合治疗,激活免疫系统,通过T细胞介导的免疫反应识别和攻击癌细胞[14]。心肌炎、心脏传导阻滞和室性心律失常是其最常见的心脏毒性作用,但也可发生急性心肌梗死,非炎症性左心室收缩障碍,Takotsubo综合征和心包炎。在肿瘤微环境中,PD-1及其配体PD-L1的过度激活在肿瘤发展和生存中发挥重要作用[15]。目前对于PD-1免疫检查点抑制剂所致心脏毒性作用机制有以下几种说法:①阻断PD-1/PD-L1通路会干扰心肌内免疫稳态,从而T细胞对心肌细胞反应更强;②肿瘤细胞与心肌细胞表面共享抗原表位,免疫检查点抑制剂PD-1通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞的活性,导致心肌受到炎细胞的浸润和心肌纤维化[16],但还需进一步研究。

2 评价心脏毒性的超声心动图技术

经胸超声心动图,因其具有广泛可用性、易重复性、通用性、缺乏辐射暴露以及对患有肾脏疾病患者的安全性,在癌症患者的心脏功能的基线评估和系列随访中起着至关重要的作用。

2.1二维超声心动图(two-dimensional echocardiography,2DE) 超声心动图监测左心室收缩功能最常用的参数是左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),最常用和推荐的测量方法是改良的双平面辛普森法。LVEF对许多病理状况的诊断、治疗和预后具有重要意义。根据美国超声心动图协会(American Association of Echocardiography,ASE)和欧洲心血管成像协会(European Association of Cardiovascular Imaging,EACVI)共识文件,CTRCD被定义为LVEF较基线下降>10%,下降至绝对值<53%,且在2～3周后经反复超声心动图证实仍为上述结果[3,17]。虽然LVEF在一般人群中是一个可靠的心脏预后预测指标,但对于接受抗肿瘤治疗患者来说,LVEF检测该人群早期心脏损伤敏感性较低。LVEF减低常是心脏毒性的晚期表现,此时心脏功能损害可能已不可逆,因此LVEF并不是诊断早期亚临床心肌功能障碍的理想标志物。常用评价左心室舒张功能的参数有左心室等容舒张时间(isovolumetric relaxation time,IVRT)、二尖瓣多普勒频谱舒张早期峰值流速(E峰)与晚期峰值流速(A峰),但由于其应用常受到许多因素的干扰,价值有限。

2.2组织多普勒成像(tissue doppler imaging,TDI) TDI技术是一种记录由心室壁运动产生的低速高振幅的多普勒频移技术,具有较高的分辨率,可以用来评估心室的舒缩功能。主要的指标为心肌舒张早期运动速度(e＇),舒张晚期运动速度(α＇),e＇/α＇及收缩期峰值速度(s＇)。Yolads等[18]应用TDI评估接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者早期心肌损伤,结果表明,TDI在评价患者心功能方面具有较好的敏感度,然而,TDI有许多限制,最重要的是它的角度依赖性。其次,二尖瓣环运动速度测量受心脏的位移及局部心肌病变程度的影响。除此之外,它不能追踪二尖瓣环的运动轨迹。

2.3心肌做功指数(myocardial performance index,MPI) MPI亦称Tei指数,可以反映整体心脏舒张与收缩功能。主要依靠等容舒张期(isovolumetric relaxation time,IVRT)、等容收缩期(isovolumetric contraction time,ICT)和心脏射血时间(cardiac ejection time,CET)计算得出。其较传统指标更加全面、客观、敏感反映抗肿瘤治疗患者的心脏功能变化。Li等[19]应用Tei指数对接受胸部放疗的70例患者进行右心功能评估,研究表明Tei指数是患者进行胸部放疗后检测右心早期损伤的敏感参数。

2.4负荷超声心动图(stress echocardiography,SE) SE是一种成熟的无创评价冠状动脉心脏病的手段,主要分为药物负荷和运动负荷两种方式,运用超声心动图观察二维心脏结构、功能以及室壁运动,从而对检查者进行亚临床心功能不全以及心脏储备能力的评估[20]。Civelli等[21]应用低剂量多巴酚丁胺超声心动图对49例接受化疗的乳腺癌患者的左心室收缩功能储备进行了前瞻性评估,结果发现左心室收缩储备下降5个单位可预测随后LVEF下降到50%以下。目前负荷超声心动图与超声新技术如斑点追踪技术、超声造影、三维超声心动图相结合评估心脏功能成为研究的热点。

2.5超声心动图声学造影成像 Gramiak于1967年首次提出超声造影增强,心脏超声造影分为右心声学造影和左心声学造影。国内使用经肺超声造影剂SonoVue进行左心声学造影。左心声学造影成像主要分为评价心肌微循环灌注的心肌声学造影、可以清晰显示心内膜边界从而提高心功能测量准确性的左室心腔造影及心内膜边界识别。美国超声心动图协会在指南中提出[22],当存在两个以上室壁阶段显示不清时,建议使用左心声学造影。李阳等[23]应用常规超声心动图、二维斑点追踪技术及左心声学造影45例患者进行LVEF及GLS可重复性评估,结果表明左心声学造影可提高LVEF及GLS测量的可重复性。

2.6二维斑点追踪技术(two-dimensional speckle tracking imaging,2D-STI) 2D-STI是一种用于量化心脏运动和变形的新技术,它基于灰度二维图像中超声散斑的帧到帧跟踪。该技术不但具有较高的时间、空间分辨率和无角度依赖性的优势,并且还不受心脏位移的影响,可以同时评估整个左心室心肌[24]。STI可以评估心肌的纵向、径向和周向应变。特别是纵向应变具有很高的敏感度和可靠性。整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)越来越受到关注。GLS作为预后指标,在识别预后不良心力衰竭患者方面优于LVEF等指标,已成功应用于诊断抗肿瘤治疗引起的心脏毒性,其较传统的评估左心室收缩功能的参数能更早地识别心脏损害[25]。通常当GLS绝对值≤16%时,可认为心脏功能出现异常[26]。GLS相对基线降低>15%表明存在亚临床左心室功能障碍,而<8%表明无临床意义[27]。宋爱萍等[28]应用2D-STI评估乳腺癌患者接受蒽环类药物期间左心室功能,结果显示,GLS可以早期检测出接受蒽环类药物治疗的患者心肌功能损害,其敏感度和特异度均较高。然而正常的GLS值存在变异(平均值-19.7%;95%CI,-20.4%～18.9%),这取决于患者收缩压,不同仪器型号和仪器所配软件。

2.7三维斑点追踪技术(three-dimensional speckle tracking imaging,3D-STI) 3D-STI相比于2D-STI,其更加准确测量心肌运动轨迹的同时获取三维图像,并且减少了由于心尖切面透视视图缩小及斑点移出平面外所带来的误差。除此之外,3D-STI脱机分析软件所提供的数据更加全面[29]。卜智斌等[30]应用3D-STI评估32例左侧乳腺癌保乳术后行新辅助放疗患者的早期左心室功能,研究发现这些患者放疗后左心室整体面积应变(global area strain,GAS)、左心室整体径向应变(global radial strain,GRS)、左心室整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)、左心室整体周向应变(global circumferential strain,GCS)均显著降低。随着大家对于肿瘤治疗相关心脏毒性研究的深入,对于肿瘤治疗带来的右心室功能障碍的研究越来越多,有研究表明右心室纵向应变是右心室功能的独立预测因子[31],朱小凤等[32]应用3D-STI评估46例应用蒽环类药物进行化学治疗的乳腺癌患者,ROC曲线显示,RVGLS<16.99%和RVGAS<20.57%为截断值,预测右心室心脏毒性的敏感度分别为73.1%、96.2%,特异度分别为90.0%、65.0%。虽然3D-STI相比2D-STI具有许多优势,但该技术所需的图像质量高,部分患者由于图像透声差,导致其在临床应用方面受限。

2.8实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography,RT-3DE) 在无创量化左心室形态和功能领域,应用3DE评估左心室容积和射血分数是一项非常重要的进展。与传统2DE相比,3DE不仅不依赖心脏左心室几何假设,而且缩小了测量过程中,由于心尖切面透视缩小带来的误差。陈佳慧等[33]应用三维超声心动图对使用高剂量蒽环类药物患者进行连续的观测,研究显示使用高剂量蒽环类药物后,舒张期左心室容积明显缩小,LVEF、GLS、GCS均显著降低,左心室收缩不同步指数(systolic dyssynchrony index,SDI)增大,这表明RT-3DE在评估使用高剂量蒽环类药物长期存活的肿瘤患者左心室功能及收缩不同步改变方面是一种敏感、有效的技术。但不同型号超声仪器和分析软件会显著影响3DE获得的左心室参数值。为了进一步推动3DE在临床上的应用,需要改进不同品牌仪器之间的标准化和3DE模式。

3 小 结

随着抗肿瘤治疗方案的不断发展,延长了癌症患者的存活时间,目前多种治疗方式的联合使用成为临床上治疗肿瘤患者的重要选择,但其带来的心血管毒性不容小觑。在治疗过程中及治疗结束后,定期监测患者心脏功能,可以第一时间发现治疗相关亚临床心脏功能障碍,以便及时地指导临床调整治疗方案,减轻心脏损伤和改善预后,使得患者在抗肿瘤治疗的同时更加受益。心内膜心肌活检是诊断心肌损伤的金标准,但由于其具有创伤性、对于技术操作要求较高等,不适合作为肿瘤患者定期检测心脏损伤的手段。而超声心动图作为一种简单、便捷、低成本、无创、可重复性的检测手段,成为临床医生监测癌症患者治疗过程中心功能的首选,常规二维超声心动图所测得的心脏功能参数LVEF应用最为广泛,3DE可提高其测量的准确度。众多研究显示2D-STE的重要参数GLS相比于LVEF在早期发现心脏损伤方面敏感度、准确性更高,有望广泛应用于临床。