肝硬化相关门静脉高压无创检测的研究进展

符艳 王晓忠

门静脉高压(PH)的定义是指门静脉系统压力升高,其最常见原因是肝硬化,肝静脉压力梯度(HVPG)是评估PH严重程度的参考标准[1]。事实上,由HVPG确定的门静脉压力比肝活检更能预测没有肝硬化的慢性肝病患者肝硬化并发症的发生[2];其次,无论肝硬化的严重程度如何,HVPG升高都是发生肝细胞癌 (HCC) 的独立危险因素[3]。由PH导致的食管胃底静脉曲张破裂出血(EVB)是肝硬化患者最主要的死亡原因之一,胃镜检查是诊断食管胃底静脉曲张(GOV)的金标准,但是它同HVPG一样,都属于侵入性操作,需要专业的操作人员和设备,并且成本较高。因此,如何通过安全、可重复性高的无创检测方法来测量门静脉压力、识别静脉曲张的程度,是我们进一步了解PH、预防其并发症及提高患者生存率所面临的重要难题。

一、弹性成像技术

(一)瞬时弹性成像(TE)

1.肝脏硬度(LS)与临床显著性门静脉高压(CSPH):TE是经过验证的最成熟的弹性成像技术,大量研究已经证明TE检测的LS与CSPH具有良好的相关性,根据Baveno Ⅵ共识[4],肝脏硬度值(LSM)≥20～25 kPa可无创诊断CSPH。基于已有的研究成果,最新的Baveno Ⅶ共识[5]对LSM进行了分层管理(10-15-20-25 kPa),代表逐渐升高的失代偿期和死亡风险(不论导致肝病的病因为何),并提出LSM≥25 kPa可用以识别病毒和酒精相关代偿性晚期慢性肝病(cACLD)及非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关cACLD的CSPH,但肥胖型NASH相关的CSPH无创诊断标准有待进一步研究。目前已有研究设计出一种针对超重或肥胖患者使用的XL探头[6],能够更准确地测量肥胖型慢性肝病的LS,但其适用性仍需要进一步验证。TE在慢性肝病患者中的应用已经得到广泛认可,并成熟应用于临床,是可靠的无创检测技术。

2.LS与GOV:单独使用LS可以在一定程度上无创识别GOV,但联合血小板计数(PLT)则表现更佳,可用于排除患者高危静脉曲张(HRV)的风险。目前对GOV的识别多采用Baveno Ⅵ标准(即LSM<20 kPa,PLT>150×109/L),可用于排除病毒性肝炎导致的cACLD患者HRV的风险。随后,在NASH、酒精性肝病及胆汁淤积性肝病的cACLD中也得到验证[7],但是Baveno Ⅵ标准的特异性并不高(32%),有人建议使用PLT>110 ×109/L、LSM<25 kPa作为扩展的 Baveno Ⅵ标准,虽然避免了更多患者进行胃镜筛查,但超过5%的漏诊率降低了其安全性[7, 8],因此并未广泛应用于临床。除此之外,肝硬度-脾直径-血小板比值评分(LSPS)在识别EV方面表现出了较好的性能[9, 10]。在一项纳入1218例cACLD患者的研究中[8],LSPS避免了44%的胃镜检查,高于 Baveno Ⅵ标准。基于TE检测LS联合PLT的Baveno Ⅵ标准已经得到大量外部验证并应用于临床,虽然还不是完美代替胃镜检查的无创检测方法,但已经减少了一定的内镜筛查次数,给予PH无创检测方法研究更多信心。

3.脾脏硬度(SS)与CSPH:与LS相比,SS更能反映慢性肝病晚期发生的内脏循环血流动力学变化,与HVPG的相关性更好,并且与病因无关[11],受炎症、腹水、肥胖等因素的影响也更小[12, 13]。在对9项研究的meta分析[14]中,检测CSPH的敏感性和特异性分别为0.88和0.84,检测严重CSPH(HVPG≥12 mmHg)的敏感性和特异性分别为0.92和0.79。TE的检测最高上线是75 kPa,可能不是检测SS的最佳设备,曾等[15]的研究认为在HVPG≥20 mmHg时,SS与HVPG没有显著相关性。随即有研究开发了一种新的专用于脾脏硬度测量的TE探针,具有更高横波频率(100 Hz),进一步改善了这一缺点[16]。Baveno Ⅶ共识建议使用100 Hz的特定TE探头测量SS,并且提出可以使用SSM <21 kPa和SSM >50 kPa来排除和诊断HBV及未经治疗的HCV患者CSPH。大量研究已经证明SS对于慢性肝病的诊断及监测具有良好的适用性,但由于SS的测量受脾脏大小的影响,测量可能出现误差,且专用的测量设备未广泛应用于临床,关于SS仍需进一步研究探索,以期挖掘更多的价值。

4.SS与GOV:一项纳入45项研究的meta分析[10]对SS检测EV进行亚组分析表明,无论弹性成像类型、研究人群种族、代偿或失代偿、肝脏疾病的病因和研究质量如何,其表现(敏感性、特异性和AUC曲线)都是相似的。该研究显示,SS预测GEV及HRV均优于LS。也有一些研究[17, 18]得到了相似的结论,并且认为SS比Baveno Ⅵ标准避免了更多的胃镜检查[18]。SSM的变化不受肝脏功能的影响,是PH的独立预测因素,单独的SSM已体现出与GOV良好的相关性,联合其他指标则更加提高了其诊断价值。陈金军等[19]使用SSM≤46 kPa的临界值评估接受抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者HRV,无论应答情况如何,漏诊率均<5%,联合Baveno Ⅵ标准则可以免除更多的内镜检查,内镜豁免率为61.6%。SS在GOV中的应用体现出优秀的前景,不论是单独或联合其他指标都显示出良好的诊断价值,是未来值得期待的无创检测指标。

(二)点横波弹性成像(p-SWE) p-SWE也被称为声辐射力脉冲(ARFI),包括弹性成像点量化(ElastPQ)和虚拟触摸量化(VTQ)两种技术[20]。与TE相比,p-SWE受肥胖的影响较小[21],但目前的研究都没有给出确切的临界值来诊断或排除CSPH。有项研究[22]评估了78例接受HVPG测定的慢性肝病患者,使用p-SWE评估LS可识别HVPG≥10 mmHg和HVPG≥12 mmHg,AUC分别为0.93和0.87。目前关于p-SWE的研究较少,但现有的研究也都体现了其测量的LS和SS与HVPG具有一定相关性。

(三)二维横波弹性成像(2D-SWE) 在已报道的研究中,2D-SWE对CSPH的评估具有良好的价值[23],也被应用于GEV及肝硬化分层的研究中。张智林等[24]使用2D-SWE测量LS和SS有效鉴别了肝硬化门静脉高压(CPH)和特发性门静脉高压(IPH)。朱玉丽等[25]获得了排除和诊断CSPH的临界值——LSM<13.2 kPa和LSM>24.9 kPa,SSM<23.2 kPa和SSM>34.2 kPa。LS结合MELD评分为ACLD患者失代偿风险的预测提供了可能,一项欧洲的多中心研究[26]表明LSM≥20kpa结合MELD≥10分的患者应密切随访并接受强化治疗,其发生失代偿和进一步失代偿的风险更高。尽管有一些研究认为2D-SWE测量LS具有更好的前景,但观察到的临界值还需要大量研究进一步验证,这也使得2D-SWE没有作为常规推荐用于临床实践指南。

二、多普勒彩色超声

多普勒彩色超声是慢性肝病患者随访及监测最常用的检查,最近一项使用肝纤维化指数的列线图评估慢性乙型肝炎相关肝硬化患者的GEV研究[27]中显示,门静脉直径(PVD)作为门静脉血流动力学指标,可以独立预测EV的发生率和严重程度,脾门指数(SPI)在预测EV严重程度方面显示出了良好的效能。代偿期肝硬化中门静脉主干血流速度<12.8 cm/s可预测失代偿的发生[28]。多普勒彩色超声作为慢性肝病患者诊疗中最常用的检测手段,能及时发现患者病情的变化进展,但并不能很好地诊断PH。

三、计算机断层扫描(CT)

CT扫描可以清晰显示门静脉系统和侧支循环情况,检测大的GOV的准确率高达90%[29]。序贯CT动脉造影(CT AP-AS)比标准断层扫描成像在评估PH及描绘EV方面更可靠。Hammer S等[30]最近分析了CT AP-AS与标准断层扫描成像(CE CT和CE MR)在儿童PH中的诊断及价值,认为CT AP-AS能更准确地显示肝内和肝外门静脉主干的状态,诊断EV与胃镜检查结果近乎一致。CT可作为诊断EV和预测HRV的最佳无创检测方法。

四、磁共振(MR)

关于MR的无创检测也有了新的进展,最近的一项研究使用常规造影剂Gd-EOB-DTPA(钆塞酸二钠)肝脏MR技术测量了肝脏和脾脏的ΔT1及脾脏的细胞外体积分数(ECV),认为三者组合预测时,对于PH的分层具有良好的诊断价值并获得了相应的截断值[31]。磁共振弹性成像(MRE)则不需要注射造影剂,且成功率高,但对于LS和SS的诊断价值具有争议[32]。次谐波超声造影(SHAPE)技术可用于评估门静脉压力,最新的研究[33]表明HVPG>12 mmHg时SHAPE也更高,灵敏度为90%,与HVPG测量值一致性良好(r= 0.68)。基于MR的无创检测新技术越来越多,有一些已经显示出良好的诊断价值,需要更多研究进一步对其验证。

五、实验室指标

增强肝纤维化评分(ELF)[34]对HVPG< 20 mmHg的患者具有良好的预测效能,结合血清中可溶性CD163[35]识别CSPH的能力更佳,但需要进一步外部验证。在单一的生物学标志物中,PLT<100×109/L提示与CSPH密切相关[36]。吲哚菁绿15分钟滞留试验(ICG- r15)[37]、骨桥蛋白[38]、血管性血友病因子[39]等也被用于识别CSPH。实验室检查结果更易受到肝外慢性疾病的影响[40],目前并不推荐单独使用血清学指标评估PH,多与其他检测技术联合应用于PH的诊断。

六、新兴的无创检测方法

由于PH导致了较差的临床结局,关于PH的无创检测方法也不断创新。2021年1月,祁小龙[41]等发起的一项国际多中心的前瞻性研究表明,牵线磁控胶囊胃镜评估食管胃底静脉曲张出血的AUC为0.90,与胃镜检查具有良好的一致性(r=0.78),患者接受程度更高。还有一些新型的模型如虚拟门静脉压力梯度模型[42]、基于双能量CT的模型[43]、机器学习模型RM[44]显示了出色的诊断效能及前景,期待在未来的研究中进一步探索,获得更多的临床验证。

PH是威胁慢性肝病患者生命健康的“种子”,目前对PH的分层及管理也逐渐完善,寻求无创检测方法替代有创的“金标准”对指导临床及改善预后有重要意义。LS和SS的无创测量为监测CSPH提供了有价值的替代方案。LS与血小板的结合已经被证明可以有效识别HRV,加入SS后可提高分层的特异性,免除更多患者的胃镜筛查。基于各项检测技术的无创模型创新性地为PH的无创诊断提供了更多可能,但需要更多的临床验证。目前仍未找到可完美替代HVPG和胃镜的无创检测方法,仍需进一步探索。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。