MAFLD、NAFLD与慢性肾脏病的研究进展

冯巩 李雪萍 寇喆 宋娟娟 贺娜 范立萍 弥曼

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)和慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)发病率不断增加,已成为全球两大公共卫生问题,分别影响近30%和15%的世界人口[1-2]。目前,NAFLD的诊断标准是排除有明确损伤肝脏的病因(如大量饮酒和其他慢性肝病等),并以细胞内脂肪过度沉积为特征的临床病理综合征。然而,脂肪肝疾病不仅集中于过量饮酒或不过量饮酒患者,而且在其他形式的慢性肝病患者中也发现了潜在的疾病驱动因素。基于此,以Eslam等[3]为首的国际专家小组最近提出了NAFLD的新名称和定义,即代谢相关脂肪性肝病(metabolically related fatty liver disease,MAFLD)。新提出的MAFLD诊断标准是基于肝脏脂肪变性、超重、肥胖或2型糖尿病(T2DM)并存;或者在正常BMI的受试者中,存在肝脏脂肪变性和至少其他两个与代谢紊乱相关的危险因素。在最近的一些观察性研究报道中发现,MAFLD的诊断方法相比于NAFLD的排他性诊断,可以更好地识别合并肝内及肝外并发症的高风险患者,如CKD。

CKD作为一种慢性疾病,在临床实践中经常能够观察到。研究表明,CKD每年可造成大约120万人的死亡[4],到2040年可能成为全球第五大死亡原因。因此,不断明确CKD发病及进展的相关因素、阐明影响其临床结局的影响因素显得尤为迫切。本综述旨在总结NAFLD/MAFLD与CKD的研究新进展,揭示NAFLD/MAFLD与CKD的关联发病机制,为更好地管理NAFLD/MAFLD基础上合并CKD的患者提供理论支撑和循证医学证据。

一、NAFLD/MAFLD与CKD的疾病风险分析

(一)NAFLD与CKD的风险分析 NAFLD与CKD两者之间存在一定的联系,NAFLD 可能是导致 CKD 发生、发展的独立危险因素之一。在过去的一些流行病学研究和meta分析中,在控制CKD的危险因素、糖尿病相关变量和其他潜在混杂因素后,发现NAFLD与发生CKD的风险增加相关[5]。截至目前,至少有3项meta分析调查了NAFLD和CKD风险之间的关系。2020年的一项meta分析发现,NAFLD与CKD发生风险增加独立相关[6]。此外,还发现与单纯脂肪变性患者相比,非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者发生CKD的风险更高,而晚期纤维化患者发生CKD的风险最高[6]。在2018年的一项meta分析中,Mantovani等[7]发现,NAFLD患者比无NAFLD患者发生CKD的风险更高,同时也发现晚期NAFLD患者发生CKD的风险最高。另外在2022年的一项共纳入1 222 032人(28.1%的NAFLD通过血液生物标志物/评分、国际疾病分类编码、成像技术或活检检测到)的meta分析中,NAFLD与发生CKD的风险增加也显著相关[8]。

从上述3项meta分析结果可知,NAFLD对CKD的发病风险存在影响,但影响的程度存在一定差异。特别是在Musso等的meta分析中,NAFLD对CKD发生风险的影响程度似乎更高[6]。总之,现有的证据都清楚地表明,NAFLD与CKD的发生风险增加独立相关,而且肝脏疾病的严重程度与这种风险增加也有关。

然而,CKD也可能增加NAFLD患者不良结局的风险。一项由87例肝组织活检证实NAFLD的观察性研究确定了微量白蛋白尿与较高的纤维化评分之间具有相关性[9],提示微量白蛋白尿的存在可能有助于识别更严重的肝脏疾病患者。另一研究结果显示,长期CKD患者的死亡风险增加可能与NAFLD引起的代谢障碍有关[10]。CKD和NAFLD之间关系复杂,可能互为因果关系,二者之间的确切机制仍需进一步的探索。

(二)MAFLD与CKD的风险分析 根据最近的研究表明,新定义的MAFLD正在成为一种日益严重的流行病。已知NAFLD和CKD之间有一定的联系,MAFLD和肾损害之间也是相关的[9],因此MAFLD也可能与CKD的发病率有关,众多的循征医学证据也证明了这一点。

Hashimoto等在一项观察性研究中发现了MAFLD与CKD的发病独立相关[11]。最近的一篇系统综述和meta分析发现,MAFLD诊断与CKD新发病之间存在强大的关联(风险比1.53,95%CI: 1.38～1.68)[12]。MAFLD与CKD风险增加相关(调整后的HR1.18,95%CI1.01～1.39;P=0.04)[13]。在一项随访4.6年的6873名中国队列中,研究人员注意到MAFLD受试者发生CKD的风险更高(HR1.64,95%CI1.39～1.94)[14]。另外,在一项Liang等的社区队列研究中,纳入研究的队列中约5%的参与者有MAFLD患病史和过度饮酒史,该研究同样发现MAFLD可以增加CKD的发生风险。

与NAFLD不同的是,由于MAFLD不是一个“排他性”诊断,诊断时不用排除病毒性肝病、饮酒等病史,因此在评估MAFLD与CKD关系时,我们应当注意MAFLD患者的基线情况。事实上,肝脏脂肪是肾损害的一个危险因素,高血压、肥胖、T2DM以及病毒性肝炎也都与CKD相关[15]。此外,饮酒与CKD存在U型相关性,适度饮酒者的CKD患病率低于不饮酒者和重度饮酒者[16]。还有一些研究也表明,不饮酒和每天饮酒的人比每周适量饮酒的人患CKD的风险更高,因此酒精消费的量化和频率对于评估MAFLD和CKD之间的关系至关重要。

二、MAFLD/NAFLD与CKD的关联机制

迄今为止,NAFLD和CKD相关的病理生理机制涉及代谢紊乱(如腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常和血糖异常)、低级别炎症以及肠道-肝-肾轴。目前,MAFLD与CKD相关性的确切病理生理机制尚不清楚,可能与NAFLD和CKD的潜在联系相似。因此在关联机制方面,本文不再严格区分NAFLD与MAFLD,主要从遗传易感性、肠道-肝-肾轴和代谢功能障碍方面阐述MAFLD/NAFLD与CKD的关联机制。

(一)遗传易感性 研究发现,一些影响patatin样磷脂酶结构域3 (PNPLA3)、17β-羟基类固醇脱氢酶13型(HSD17B13)、跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)、膜结合o -酰基转移酶结构域7 (MBOAT7)和葡萄糖激酶调节因子(GCKR)基因的遗传多态性不但在MAFLD的发生与发展中发挥着重要作用,也在CKD的发生与发展中发挥作用[17]。

PNPLA3中G基因变异与较低的eGFR水平、异常白蛋白尿和较高的CKD患病率有关[18]。在活检证实的MAFLD/NAFLD患者中,PNPLA3中G等位基因与肾小球功能障碍的高风险相关[15]。其次PNPLA3在肝脏、脂肪组织和肾脏中高度表达,影响脂滴结构和肝星状细胞的视黄醇代谢以及多种促炎症和促纤维化因子的释放,这有助于增加肝的纤维化[19]。PNPLA3 rs738409的G等位基因在脂质过量的情况下会增加肾系膜和肾小管细胞的异位脂质积累,导致脂质肾毒性。肾损伤还可以激活足细胞,导致血管生成增加、肾髓质和皮质血流量失调和肾纤维化增加。

HSD17B13 rs72613567功能缺失变异可能是MAFLD/NAFLD的保护因子和治疗靶点,它通过影响肝脏脂质代谢的调节来实现[20]。TM6SF2 rs58542926与MAFLD/NAFLD易感性相关,但有毒的胆固醇从血管转移到肝脏和脂肪组织会使心血管疾病的发病风险降低[21]。MBOAT7 rs641738也被报道会增加MAFLD/NAFLD和其他慢性肝病的风险。GCKRrs1260326的T等位基因增加了MAFLD/NAFLD的风险,这可能与肝脏新生脂肪生成[22]以及CKD或终末期肾脏疾病的高发病率有关。

最近一项关于中国中老年人的队列研究显示,PNPLA3或TM6SF2基因变异与较高的肝脏脂肪含量相关,特别是在患有一种代谢疾病的患病个体中。而在没有任何代谢紊乱疾病的患者中,并没有观察到肝脏脂肪含量存在差异[23]。这些研究结果说明,PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rss58542926基因变异与MAFLD/NAFLD和CKD的发生密切相关。

(二)肠道-肝-肾轴 最新研究表明,肠道菌群和肠道屏障的完整性(即肠道-肝-肾轴)可能与CKD有关。MAFLD/NAFLD患者的肠道菌群是一个多功能的生态系统,肠道内产生的益生元、合生素和食物成分(包括多酚醇、糖和蛋白质)可能会改变肠道菌群的多样性。肠道也会产生一些有毒的肠道菌群衍生代谢物[24],这些代谢物是由几种专性或兼性厌氧菌产生的一些硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺(trimethyl amine N-oxide,TMAO),它们由于需要肾脏的主动清除,所以可能会使肾脏和肝脏受损[25]。

1.TMAO:TMAO是通过微生物处理膳食成分(如胆碱和肉碱的多步骤过程)生产出来的。它不但可以诱导进行性肾小管间质损伤和纤维化,而且也可以抑制肝脏法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)信号,从而上调肝脏新生脂肪生成而加剧肝脏脂肪变性[25]。而FXR是胆汁酸的主要核受体,它通过参与脂质和糖代谢的调节以及多种炎症途径来影响MFALD的发生、发展[26],同时也与NAFLD的发病相关联。除了这些,FXR的激活具有修复肾脏损伤和防止肾脏致病过程的功能[27],这对防止CKD的发展起到了一定的保护作用。

2.短链脂肪酸:短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)包括乙酸、丁酸钠和丙酸,它们是通过特定细菌降解不可消化的碳水化合物产生的,可以调节黏膜的完整性以及参与免疫和炎症反应。CKD中SCFA水平的降低会促进有害的尿毒毒素(如TMAO)的产生,进而对肾脏产生损害作用[28]。而SCFA又可通过激活肝脏AMPK和抑制组蛋白脱乙酰酶来增强肝脏GLP-1R的表达,从而抑制肝脏脂肪变性和保护肝脏[29]。另外SCFA还能激活肠内分泌细胞上的GPR41和GPR43,它们通过促进厌食激素胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和肽YY的分泌抑制食欲和减少食物摄入量,这也可能会降低肝脏脂肪变性的风险[30]。此外,SCFA还可以通过增加肠道糖异生、胰岛B细胞增殖和胰岛素分泌来逆转全身胰岛素抵抗,从而预防MAFLD/NAFLD的发生[31]。

3.高尿酸血症:研究发现,高果糖摄入会增加肝脏脂肪和尿酸的产生,而尿酸又会通过多元醇途径进一步增加内源性果糖的产生。高尿酸血症可能是MAFLD/NAFLD的一个危险因素,它通过抑制SIRT1信号(依赖于NAD+的脱乙酰酶)来实现[32]。SIRT1主要通过下调SREBP-1c - ChREBP依赖的脂肪生成和促进PPARα-PGC-1α依赖的脂肪酸β-氧化来抑制肝脏脂质的合成和促进脂质的利用。SIRT1还可以去乙酰化NF - κ B以减轻炎症和去乙酰化FOXOs、PGC - 1 α以改善肝脏氧化应激[33]。此外,SIRT1在小鼠肾脏中的大量表达可能会对肾脏损伤的发展具有保护作用。它可以抑制肾小球足细胞中Claudin-1的表达来减少糖尿病相关的白蛋白尿[34],也可以通过激活PPARγ的共激活因子1α和促进NAD+生物合成增强来实现氧化代谢和线粒体供能,从而达到保护肾脏的目的[35],延缓CKD的发展速度。

(三)代谢功能障碍 MAFLD定义中的代谢功能障碍包括一系列代谢危险因素,这些因素包括腹部超重或肥胖、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化性血脂异常和低级别炎症(血浆C反应蛋白水平升高)等[3]。它们可以增加CKD的患病风险,而CKD的发病又与腹型肥胖、T2DM、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肠道失调、高果糖摄入和维生素D缺乏等相关。因此说明代谢功能障碍是联系MAFLD/NAFLD和CKD的重要因素。

1.肥胖:研究发现肥胖在NAFLD和CKD的发生与发展中也起着重要作用。异位脂质沉积通过两种主要的细胞内转录因子信号通路引发氧化应激,即核因子-κB (NF-κB)通路和c- jun -氨基末端激酶(JNK)通路[36]。众所周知,血管周围脂肪可以导致内皮依赖性的血管舒张功能受损,而进一步参与CKD的发病机制。此外,脂肪组织分泌多种脂肪因子(如瘦素和脂联素),可能涉及调节摄食、胰岛素敏感性、低度慢性炎症和激活肾素-血管紧张素系统,而这些又会影响MAFLD/NAFLD和CKD的发展。由此可以发现,肥胖在MAFLD/NAFLD与CKD的发生与发展中起着关键作用。

2.胰岛素抵抗:肥胖、T2DM和MAFLD/NAFLD会促进全身和肝脏胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗又可以导致肝脏巨噬细胞活化、肝脏脂肪蓄积和糖代谢受损。这些会进一步加重肾脏血流动力学压力,最终使交感神经系统激活、钠潴留、利钠肽系统下调等,从而导致肾脏疾病缓慢进展。

三、MAFLD与NAFLD在筛查CKD方面的对比

目前,关于MAFLD与NAFLD在检测肾损害高危患者的应用价值研究表明,MAFLD在筛查CKD患者方面可能优于NAFLD。如在中国进行的一项纳入12571名受试者的横断面研究显示,MAFLD比NAFLD[45]更能识别CKD患者。其次在日本的最新一项为期10年的年度健康检查的研究项目中(受试者共13159例)[37],10年随访期间共有2163名受试者CKD,通过多变量Cox比例风险模型分析表明,MAFLD联合传统危险因素显著改善了鉴别CKD能力,并且比NAFLD能更好地预测CKD发展的风险[37]。另外在最近的一项关于检查MAFLD和CKD的相关性及其严重程度与异常白蛋白尿之间关系的横断面研究中发现[38],与NAFLD个体相比,MAFLD个体的eGFR较低,CKD患病率较高,且分别对性别、年龄、种族、酒精摄入量和糖尿病进行调整后,MAFLD的严重程度(即NAFLD纤维化评分≥0.676)与CKD的流行风险增加相关,也就是说MAFLD比NAFLD能更好地识别CKD患者。上述研究提示,在筛查CKD时,MAFLD相比于NAFLD灵敏性更高。这种灵敏性有助于在临床实践的过程中尽可能早地发现CKD患者,进而提高患者的生存率和生活质量。

然而,有研究证实在与肾损伤的关系方面,MAFLD与NAFLD似乎没有显著的区别。在一项通过NHANES数据库提取的实验数据的研究中分析可知,MAFLD人群中CKD的检出率为26.91%,显著高于非MAFLD人群(18.27%,P<0.001)[47]。尽管MAFLD的CKD检出率数值上高于NAFLD(26.91%vs.25.83%),但差异无统计学意义(P=0.279)。该研究还利用Logistic回归分析,在调整其他混杂变量之前,MAFLD和NAFLD确实增加了总体人群CKD的风险。然而,在调整混杂变量之后,MAFLD(OR0.948～1.039,P>0.05)和NAFLD(OR0.987～1.052,P>0.05)与CKD的联系减弱且变得不显著[39]。此外,将CKD分为早期和晚期,并在校正各种混杂因素后,MAFLD组与NAFLD组之间不同期的CKD比较也无显著差异(P=0.386)。MAFLD与NAFLD均增加了CKD早期的风险(OR>1,P<0.05),而在晚期CKD中,MAFLD和NAFLD与晚期CKD无关(P>0.05)。另外在NAFLD患者中,肝脏组织学的改善(特别是通过生活方式的改变)可以促进早期CKD患者肾功能的改善[40],但在MAFLD患者中没有这方面的优势。因此,在筛查CKD方面,MAFLD并不优于NAFLD。

综上所述,MAFLD/NAFLD都与CKD的发生有关,MAFLD/NAFLD与CKD的关联机制主要与遗传易感性、肠道-肝-肾轴和代谢功能障碍有关,在未来仍需要做大量的基础研究来揭示MAFLD/NAFLD与CKD的确切机制。MAFLD和NAFLD在筛查CKD风险方面,不同的研究有不同的结论,可能与研究纳入的样本量、研究人群的种族、遗传基因多态性、CKD分期等因素有关,未来仍需大量的前瞻性队列研究进行论证,以更好地阐明MAFLD与NAFLD在筛查CKD方面的异同,为CKD的预防带来更多的循征医学证据。此外,还需要注意的是,无论是MAFLD还是NAFLD,往往存在代谢共患病等基础疾病,如肥胖、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常或T2DM等,故在临床实践中需要以多学科合作和以人为中心的模式来管理MAFLD/NAFLD合并CKD的患者。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。