消除丙型肝炎面临的机遇与挑战

廖敏君 饶慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝脏疾病的重要病因,丙型肝炎呈现全球性流行并且在人群中普遍易感,据统计2021年全球范围约有5800万慢性HCV感染患者[1],我国2022年版的《丙型肝炎防治指南》提到我国目前约有1000万丙型肝炎感染者。慢性丙型肝炎(CHC)通常缓慢进展,其中以持续性肝脏炎症性损害为重要特征,病程演变呈现多样化的特点,肝脏损伤程度可为急慢性肝炎,重则演变为不同程度的肝纤维化以及肝硬化,甚至可以发展为肝细胞癌(HCC)。有文献报道在CHC患者中,约10%～20%患者可能发展为肝硬化[2],约有3%～6%的患者可能进展为失代偿肝硬化,1%～5%可能最终发展为HCC[3, 4]。世界卫生组织(WHO)于2016年提出了一项到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的重要战略,该战略确定了减少新发病毒性肝炎感染,增加检测、治疗和监测机会的目标[5],其中设定了CHC新发病例减少80%,对80%符合条件的丙型肝炎感染者进行抗病毒治疗,并且CHC相关死亡人数减少65%[6]。近年来随着对丙型肝炎治疗流程的规范化以及全口服治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物(DAAs)的进展,疾病的治疗应答率有所提高,绝大多数患者能够在8～12周时间达到完全病毒学应答,使得消除丙型肝炎成为可能[7]。感染HCV是丙型肝炎慢性化的重要原因,因此识别和治疗HCV感染者以及治疗丙型肝炎相关的慢性肝病患者对于实现消除丙型肝炎的重要战略具有关键性的作用。

一、抗HCV治疗的临床价值

抗-HCV抗体可以通过化学发光免疫分析法(CIA)或者酶联免疫吸附测定法(EIA)在血清或血浆中检测到,在HCV感染的早期阶段以及自身免疫性疾病和免疫功能被严重抑制的丙型肝炎患者可能检测不到抗-HCV抗体。抗-HCV抗体检测费用比HCV RNA便宜,但抗-HCV抗体检测只是作为丙型肝炎初筛项目,仍然需要对抗-HCV抗体阳性以及抗-HCV阴性但怀疑有HCV感染者继续完善HCV RNA检测,也更建议采用高灵敏度的定量检测方法用于确定现症感染并进行抗病毒治疗前的基线评估。HCV RNA阳性的患者均应当接受抗病毒治疗。

丙型肝炎的显著特点是持续性肝损害,但RNA病毒的基因组序列不会整合到宿主的基因组,因此通过抗病毒治疗可有效减少病毒复制并实现病毒学治愈[3]。CHC感染者的治疗已进入DAAs泛基因型时代,抗病毒治疗的最终目的是清除体内的HCV,实现CHC治愈,减轻HCV感染导致的肝功能异常和肝细胞坏死,逆转肝纤维化,延缓其进展为肝硬化、失代偿期肝硬化以及肝细胞癌。90%以上的HCV感染者能够获得持续病毒学应答(SVR),SVR定义为在治疗完成12周或24周后通过高灵敏度方法在患者血液中无法检测到HCV RNA,SVR相当于HCV感染已经治愈[8]。多数患者SVR后的肝脏炎症、坏死、纤维化情况有改善[9],相比于未进行抗病毒治疗和未达到SVR者,获得SVR的CHC患者发生肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC等肝病相关死亡的风险降低[10, 11],但不能完全排除进展为HCC的可能性,尤其是合并乙肝病毒(HBV)感染、代谢综合征以及长期大量饮酒者。有研究报道,基于年龄、甲胎蛋白水平、血小板计数和纤维化分期的模型可以用于预测CHC患者SVR后发展为HCC的风险[12];此外,研究者分析发现基线γ-谷氨酰转肽酶水平(GGT)也与治疗后SVR的非肝硬化CHC患者发生HCC密切相关[13]。因此对于HCV清除后的患者仍需定期(如每6个月)复查超声和甲胎蛋白等项目,临床中也可以尝试建立多种模型用以预测HCV感染后的患者预后。

口服DAAs治疗能提高患者的长期生存率、改善生活质量,同时优化CHC患者的管理能降低疾病传播的风险,是减少新发感染的关键因素[14]。尽管抗HCV治疗具有较好的安全性和有效性,治疗过程中仍需对患者治疗完成情况、不良反应的管理和SVR做出评估[15]。值得关注的是,对于特殊人群的抗病毒治疗如失代偿期肝硬化、合并慢性肾脏病等患者,应综合评估抗病毒治疗对患者的受益-风险比,在安全的前提下尽可能给予抗HCV治疗。针对CHC的防治和管理,应当全社会、普遍人群共同努力,切实从管好传染源、切断传播途径、强化易感人群的公共卫生理念着力,推动实现消除丙型肝炎的最终目标。

二、加强对HCV感染者的管理

HCV感染人体后,大多数感染者无症状,部分感染是在偶然检查中发现,但无症状感染者也可能引起肝纤维化和肝硬化。积极筛查无症状感染者尤为重要,扩大对传染源的筛查,并将抗-HCV抗体检测纳入成人常规健康检查项目。

世界卫生组织提出了几种基于不同情况筛查模式的建议,分别为基于HCV感染高危风险的筛查、基于一般人群的筛查和基于感染高风险的新生儿筛查[16, 17]。对于感染率较高的特定人群,例如静脉药瘾者、长期进行输血和血液透析的患者、纹身纹眉以及有耳洞针刺伤史、不洁口腔诊所诊疗史、多个性伴侣等容易发生血液-体液暴露的人群,进行强化筛查,排除传染源。对于失访的CHC感染者应进行回顾性随访,切实做到应治尽治。值得注意的是,非肝病领域专家可能缺乏治疗CHC的经验。因此将首次诊断的患者转诊给经验丰富的肝病科专家,并在抗病毒治疗前评估潜在慢性肝病的状况,从而获得更好的CHC患者管理。在DAA治疗完成时、结束12周时应监测HCV RNA水平以及肝肾功能,评估SVR情况和明确药物有效性和不良反应发生情况。对于达到SVR的CHC患者,应考虑患者基线时的肝纤维及肝硬化程度,安排个体化随访方案[18, 19],对于重度肝纤维化和肝硬化患者需定期监测肝细胞癌。

近年来,抗HCV治疗不断取得突破性进展,不仅降低了药物不良反应,更提高了抗病毒治疗的有效性;治疗成本的降低和简化治疗途径使得实现消除丙型肝炎计划成为可能[20]。在后续CHC的综合管理中,要做到持续改善DAAs的可及性,将DAAs药物纳入医疗保险范围,确保药物平价化,推动实现消除丙型肝炎的最终目标。

三、切断疾病的传播途径

HCV的传播途径主要有血液传播、性传播和母婴传播。HCV的新发感染率是公共卫生的一项重大负担,应通过减少疾病传播措施、加强实施有效的干预措施预防丙型肝炎。血站和医院应当进一步提高HCV检测率,保证100%血液安全和100%安全注射。使用回收式手术器械、牙科器械、内镜等医疗器具后应当严格消毒;医务人员接触患者血液和体液时应佩戴手套并及时洗手消毒;不与他人共用牙刷、剃须刀等;纹身用具和理发用具应做到一人一消毒。通过安全注射等方式减少HCV在静脉药瘾人群中的传播风险[5]。建议HCV感染者使用安全套等措施,对于青少年要加强正确的性教育。对HCV RNA阳性的孕妇应缩短分娩时间、保证胎盘完整性,减少新生儿暴露于母血的机会;未怀孕的妇女,应指导其正确进行抗病毒治疗,治疗期间做好避孕措施。医务人员发生职业暴露时应遵循规范的抗-HCV抗体和HCV RNA检测,并根据检测结果决定是否需要开启抗病毒治疗。

四、强化普遍易感人群的教育和防治意识

目前尚无有效的CHC疫苗, HCV基因序列的多变是丙型肝炎疫苗研发受阻的重要原因[21],也因此加大了疾病管控的难度。HCV对于普通人群是普遍易感的,目前由于多种障碍如有限的医疗保障资源、缺乏对疾病的认知,使得丙型肝炎在治疗上仍存在阻碍。因此通过改进诊断方法、提高一般人群中诊断的普及性,能够强化丙型肝炎感染者的筛查和管理;临床工作者也应当为丙型肝炎患者提供合适的治疗方案选择,并且实施有效措施减少再次感染风险,对可能的再次感染进行监测和复查;同时需要进一步推动医院和基层社区的宣传和教育,将病毒性肝炎防治知识普及和健康教育纳入国家基本公共卫生服务项目,在开展HCV筛查期间,通过发放宣传资料、电视媒体以及健康教育课程等方式,宣传HCV感染的潜在途径和诊断治疗方法,为公众提供科学的疾病防治知识,提高人们自我防范、主动检测和积极规范化治疗的意识。

五、小结

消除CHC任务迫在眉睫,由于目前仍缺乏有效的疫苗对HCV进行免疫预防,因此公共卫生工作的重点仍然在筛查和治疗大多数慢性HCV感染者。抗病毒治疗实现根除HCV将减少治疗肝硬化、HCC的费用和肝移植的需求,对于降低相关肝病的发病率和死亡率至关重要。总体而言,针对病毒检测、患者治疗、人群预防,加强医疗卫生系统监督、干预和基层社区参与、宣传的综合互作模式对于消除丙型肝炎作为公共卫生危害具有重要的意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。