免疫检查点抑制剂知多少

余克富　赵志刚

无论是过去、现在，还是可预见的将来，恶性肿瘤都是人类健康的重要威胁，同时也是生命的主要杀手。

恶性肿瘤—与人们常说的“癌症”差不多—具有低分化、生长快等特点，其在生长过程中可不断向周围浸润，致使周围器官组织受损，从而对机体产生严重影响。另外，恶性肿瘤的迅速生长还会消耗大量营养物质，让患者无法维持正常的身体机能。因此，恶性肿瘤的治疗进展也一直是人们普遍关注的话题。

不过，恶性肿瘤的传统治疗（如化疗）效果却往往难以令人满意，尤其是化疗过程中还会对患者、家属的精神造成伤害。这时候，一种治疗效果更好、造成伤害更小的方法成为了人们的迫切需求—没等太久，随着研究的进展，肿瘤的免疫治疗“走”到了人们的面前。

那么，什么是肿瘤的免疫治疗呢？今天，药师就带大家了解一下。

一、什么是腫瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是一种基于人体自身免疫系统的治疗方法，通过激活或增强免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞。这种治疗方法可以利用多种手段来激发免疫系统，例如使用抗体、细胞因子或疫苗等。其中，比较常见的免疫治疗方式包括：

（1）免疫检查点抑制剂：通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，提高T细胞的激活水平，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击效应。

（2）CAR-T细胞疗法：通过改造患者自身的T细胞，使其能够主动寻找并攻击肿瘤细胞。

相比传统放/化疗“打直球”式的治疗—直接攻击肿瘤组织，肿瘤免疫治疗并不直接针对肿瘤组织，而是通过免疫系统来杀死肿瘤。从这个角度来看，“自身”＞“外来”，所以肿瘤免疫治疗具有较好的治疗效果和较小的副作用，成为近年来肿瘤治疗领域的一个热点研究方向。

二、免疫检查点抑制剂有什么作用

当前，在临床应用较多的肿瘤免疫治疗为免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂是一种新型的免疫治疗方法，能够增强人体免疫系统对肿瘤的攻击效应。那么，免疫检查点抑制剂是怎么工作的呢？

要了解免疫检查点抑制剂的工作原理，先要知道人体免疫系统的功能。正常情况下，人体免疫系统可以识别并及时清除突变细胞，从而防止肿瘤的发生。但与此同时，人体也存在生理性免疫负性调节机制，保证免疫调节维持在适当范围内，从而达到防止免疫系统攻击健康细胞的目的—这主要依靠免疫系统中内置的几个检查点。

打个比方，这些检查点就像人体免疫系统的“刹车装置”，可以防止其过度兴奋，甚而攻击健康细胞。其中之一叫作程序性死亡受体1（PD-1）的分子，它广泛存在于T细胞表面。而PD-1可以与另一种叫作程序性死亡配体1（PD-L1）的蛋白结合，后者存在于各种细胞表面。当PD-1结合到PD-L1时，它会向T细胞发出信号，使其停止攻击—这是防止免疫系统攻击健康细胞的重要机制。

然而，狡猾的肿瘤细胞却可以利用这个检查点来逃避免疫系统的攻击—通过在表面表达PD-L1，“蒙骗”免疫系统，以躲开攻击。在这种反作用下，人体内会发生免疫耐受及肿瘤细胞免疫逃逸，进而有利于肿瘤细胞的生长及转移。

针对这一点，免疫检查点抑制剂可以阻断免疫系统中的这些“刹车装置”（如PD-1和PD-L1的相互作用），从而增强人体免疫细胞中的T细胞的激活水平，使它们能够更有效地攻击肿瘤细胞。

目前，被批准用于治疗晚期恶性肿瘤的免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗、PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、PD-L1抑制剂阿替利珠单抗。除此之外，PD-1抑制剂还包括特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗。这些药物在肺癌、黑色素瘤、泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤等多种恶性肿瘤中有效。

目前，全球范围内共有上百个关于免疫检查点抑制剂治疗不同恶性肿瘤的临床试验正在开展，这将为肿瘤的治疗带来新的选择。

三、免疫检查点抑制剂有哪些不良反应

随着免疫检查点抑制剂类药物的不断发展以及药物可及性的不断提高，免疫治疗相关不良反应（irAEs）也逐渐被人们发现和关注—无论是在临床表现还是在发病机制上，这些不良反应均不同于传统的放疗、化疗和靶向治疗的副作用。

irAEs临床表现多样，可累及全身多个系统。其中，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，使用2种或2种以上免疫治疗药物以及有自身免疫病史的患者为irAEs的高危人群。目前，irAEs的发病机理还不是很清楚，推测是由于免疫检查点抑制剂阻断了免疫系统活性增强而引起的炎症副作用，可累及全身各器官系统。

在irAEs中，疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹等最常见，但大部分为轻度至中度，停药之后可自行缓解，无须特殊治疗；但是，有些严重不良反应如免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性神经毒性以及致死性腹泻等，特别是心脏毒性如心肌炎，虽然发生率低，可一旦发生，病死率高达50%，因此需要临床密切关注。

目前，根据临床上的经验，irAEs有以下特点：

（1）总体发生率较低，多数为轻度不良反应，一般停药之后可自行缓解，无需特殊治疗。

（2）大多数的不良反应是可逆的，或可控的。

（3）不同免疫检查点抑制剂具有不同的毒性谱。比如，纳武利尤单抗更常见内分泌毒性，帕博利珠单抗常可引起关节炎、肺及肝脏毒性，而阿替利珠单抗引起甲状腺功能减退、恶心、呕吐等更多见，卡瑞利珠单抗则容易引起反应性皮肤毛细血管增生症。

（4）不同类型肿瘤irAEs的毒谱也不一样。比如，肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能性更低、肺炎发生可能性更高，肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能性更低。

另外，irAEs可以在开始药物治疗后的任何时间发生，但通常出现在治疗后的1～6个月，多以胃肠道及皮肤毒性最先出现—不过，有些irAEs会在停药数月甚至数年后才表现出来。因此，临床医生必须对irAEs的不同临床表现以及延迟性的irAEs保持高度警惕。

最后，需要强调的是，尽管存在这些风险，但免疫检查点抑制剂在当前肿瘤免疫治疗中占有很重要的地位，各肿瘤治疗指南也有相关推荐。更重要的是，免疫检查点抑制剂与其他治疗方法相结合，也可以明显改善肿瘤患者的生存期：有研究将免疫检查点抑制剂与其他类型的免疫疗法（如CAR-T细胞疗法或癌症疫苗）相结合，可能有助于进一步增强免疫应答。

总之，免疫检查点抑制剂代表了一种创新性的肿瘤治疗方法，而且相信随着研究的不断深入，它还会持续为肿瘤患者带来希望。