关于抗菌药物的8个争议问题及新观点

杜博冉　冯欣

抗菌药物是临床常用的治疗药物，但关于抗菌药物的使用更多的是基于既往的实践经验—比如，很多常规操作会在没有循证研究基础的情况下建立，所以往往也存在争议。而只有当新的特殊病例或循证证据出现后，很多先前存在争议的常规操作才会被修正，典型的如：后期修正了对青霉素过敏的患者避免使用所有β-内酰胺类抗菌药物的误区。

近期，美国匹兹堡大学医学院及杜克大学医学中心针对8个抗菌药物相关的常见争议问题达成共识，对抗菌药物的使用提出了不同的观点，同时针对争议的起源、现有循证证据及目前尚不明确的内容进行了阐述。下面，笔者根据自己的理解，对这些问题进行转述。

争议问题1：中枢神经系统感染避免使用头孢唑林

Uptodate（一种基于循证医学原则的临床决策支持系统）上有这样的表述：由于头孢唑林不能充分渗透至中枢神经系统，不应将其用于甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）所致脑膜炎。此意见源于1973年：考虑头孢噻吩对于血脑屏障的低通透性，Mangi等不建议将头孢噻吩用于治疗中枢系统感染。

但是，Frame及Novak等发现：以“2 g，每8小时1次”的方式输注头孢唑林预防给药，脑组织中头孢唑林的浓度明显更高。Gregoire及Le Turnier等发现：将6～12 g头孢唑林连续输注，所测得的浓度均高于金黄色葡萄球菌及肠杆菌的治疗界值，同时高于欧洲药敏试验委员会（EUCAST）对于MSSA的治疗切点值。

目前，关于抗菌药物在脑脊液中的药代动力学还不明确，因为药物进入脑脊液后较其他隔室存在时间滞后性，脑脊液与血浆中的药物浓度比也会逐渐增大。尽管如此，高剂量的头孢类抗菌药物（如头孢曲松）仍是中枢系统感染的首选治疗药物。

总之，头孢唑林是治疗中枢系统感染的备选方案之一，可应用头孢唑林每日8～10 g连续输注治疗脊髓硬膜外脓肿，以替代传统头孢唑林“2 g，每8小时1次”的给药方案。另外，进一步的临床研究还在继续，将有助于推动头孢唑林治疗剂量不断优化。

争议问题2：使用SSRI类药物的患者不得使用利奈唑胺

利奈唑胺是恶唑烷酮类抗菌药物，对于多重耐药的革兰氏阳性菌具有较好的体外抗菌活性及药代动力学优势。然而，由于其对单胺氧化酶（MAO）具有可逆的非选择性抑制作用，合用5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物的患者需谨慎用药，以避免5-羟色胺综合征（SS）发生。据此，美国FDA建议患者需有14天的洗脱期，以避免相互作用；如果是氟西汀（一种SSRI类药物），洗脱期甚至变为5周，而这很容易延误治疗。

后来，在一项关于革兰氏阳性菌感染患者的研究中发现，合用SSRI类药物与利奈唑胺的患者，SS的发生风险并未显著提高。而且，SS的发生风险与利奈唑胺的应用时间也并无明显关联—因为其发生率实在太低。Gatti等发现利奈唑胺与西酞普兰合用发生SS的报告最多，推测利奈唑胺与西酞普兰、艾司西酞普兰、美沙酮合用时，SS的发生风险更高。

总之，利奈唑胺合用SSRI发生SS的风险相对较低。所以，对使用SSRI类药物的患者权衡利弊后，利奈唑胺仍可作为备选；用药时需严密监测。

争议问题3：对于肾功能不全的患者，无须调整利奈唑胺剂量

利奈唑胺常规用法为“600 mg，每12小时1次”、静脉或口服给药；对于肾功能不全的患者，说明书中并未建议进行剂量调整。这在当时并没有问题，因为在早期临床试验中，利奈唑胺血小板减少的发生率相对较低。然而，随着临床应用的扩大，越来越多骨髓抑制的不良反应被发现—对于肾功能不全的患者，血小板减少及严重血小板减少的发生率更高。

因此，研究建议：对于eGFR＜60 mL/min/1.73m2的患者，可经验性地降低利奈唑胺用量至“300 mg，每12小时1次”，以平衡安全性及治疗有效性。

总之，尽管对于肾功能不全的患者是否需要调整利奈唑胺剂量并未载入药品说明书，但过程中的治疗监护及剂量调整工作仍需特别关注。同时，建议利奈唑胺的24小时的AUC/MIC维持于80～120为最佳，保持谷浓度＜7 mg/L。

争议问题4：对于青霉素过敏患者，克林霉素可作为一线手术预防药物

克林霉素是50S亚基蛋白合成抑制剂，其不含β-内酰胺化学结构，临床常作为青霉素过敏患者的手术预防首选药物。

正常来说，头孢唑林为患者手术预防的首选药物。但是，由于其属于β-内酰胺类药物，传统上认为青霉素过敏患者须避免使用。然而，进一步的研究却对此观点提出了质疑：研究发现，头孢唑林的侧链与其他β-内酰胺类药物并不相同，对青霉素过敏的患者也对头孢唑林过敏的情况极少。另一项关于青霉素过敏患者的研究中发现，应用头孢唑林、克林霉素、万古霉素的过敏发生率相近。

同时，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，一种临床上常见的毒性较强的细菌）对于克林霉素的耐药性逐年增加，美国化脓性链球菌对于克林霉素的耐药性也逐年上升，无乳链球菌的耐药性亦是如此。有鉴于此，Joint Task Force on Practice Parameters工作组更新了相关指南，建议对于侧链存在差异的头孢类药物，如头孢唑林、头孢曲松，仍可考虑对青霉素过敏的患者作为一线手术预防用药。克林霉素的外科手术预防作用仍十分有限。

爭议问题5：甲氧苄啶-磺胺甲恶唑对于化脓链球菌无体外抗菌活性

临床数据显示，皮肤软组织感染（SSSI）中非皮肤脓肿的蜂窝组织炎主要以化脓性链球菌为主。而随着MRSA病例的不断增加，替代头孢类的药物，如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑开始被关注—自然而然地，其也被更多地与化脓性链球菌联系到一起。过去，考虑到甲氧苄啶-磺胺甲恶唑对于化脓性链球菌较弱的体外活性，临床上常与β-内酰胺类抗菌药物联合治疗皮肤软组织感染。

但是，后期的研究显示：复方磺胺甲恶唑对化脓性链球菌作用的理解是错误的，这种错误主要由当时的实验室检测手段引起。在体内，复方磺胺甲恶唑通过阻断胸腺嘧啶合成及细菌复制而发挥作用。但是，当内源性胸腺嘧啶被复方磺胺甲恶唑成功阻断时，部分细菌仍可通过利用外源性胸腺嘧啶而继续生长—比如化脓性链球菌。过去，用于培养链球菌的琼脂中就常会添加外源性胸腺嘧啶，以分离上呼吸道样本中的化脓性链球菌。所以，是外源性胸腺嘧啶的添加导致了理解上的错误。目前，去除胸腺嘧啶的培养基则消除了此类问题。

最近的临床研究亦支持以上微生物学研究结论：2017年的系统综述中认为，复方磺胺甲恶唑可以单药用于葡萄球菌及链球菌引起的皮肤软组织感染。

争议问题6：口服磷霉素治疗单纯性膀胱炎效果显著，推荐作为一线药物

目前，关于使用磷霉素治疗单纯性膀胱炎有效性的研究数据尚存争议：首先，单剂量磷霉素与7天疗程呋喃妥因的疗效相似；但是，在一项关于单纯性膀胱炎患者的随机对照试验中，5天疗程呋喃妥因相较磷霉素具有更优的临床效果。

而且，随着磷霉素用量的增加，对磷霉素耐药及超广谱β-内酰胺酶耐药的大肠埃希菌数量也会大幅增加。同时，由于磷霉素需通过葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）发挥抗菌作用，但人体尿中并无此酶，这也对以其治疗单纯性膀胱炎提出了疑问。

简单来说，尽管单剂量磷霉素的治疗方式对于单纯性膀胱炎似乎颇具优势，但目前的随机对照试验结果并不支持其替代呋喃妥因的治疗地位，仍需进一步的评估。

争议问题7：利福平和庆大霉素能用于治疗葡萄球菌引起的人工瓣膜心内膜炎

临床上，侵袭性葡萄球菌感染引起的人工瓣膜心内膜炎（PVE）具有较高的发病率及死亡率。美国传染病学会（IDSA）指南推荐，利福平和庆大霉素可用于治疗MRSA引起的人工瓣膜心内膜炎，从而使患者获益。

但是，Cosgrove等并未在人工瓣膜心内膜炎的治疗中发现加入庆大霉素对患者预后的益处。与之恰恰相反，庆大霉素的加入增加了患者急性肾损伤的风险。

其实，以利福平和庆大霉素治疗MRSA引起的人工瓣膜心内膜炎的推荐来自一项感染队列的事后分析。但是，该分析纳入的样本量很小，仅为观察性的关联。同时，另一项多中心观察性研究显示，利福平的加入对于相关医疗结局并无改善。

总之，利福平和庆大霉素对于心内膜炎的治疗作用有待商榷。

争议问题8：多西环素禁用于妊娠期女性及8岁以下儿童患者

妊娠期应用四环素类药物会导致母体肝毒性；同时，对于孕期暴露的新生儿或儿童，则可能引起骨骼及牙齿发育异常，因此，对于妊娠期女性及8岁以下儿童禁用。不过，在这类药物中，多西环素可能是个例外：目前，多西环素是立克次氏体感染的首选药物；同时，相比其他四环素类药物，其引起的不良反应也明显更少。但是，受美国FDA在1970年所规定的“四环素效应”的影响，多西环素仍严格禁止用于8岁以下儿童。

然而，最新观点认为：对于部分特殊情况，多西环素可以尝试性地用于妊娠期女性及8岁以下儿童，弃用多西环素将对此类人群存在明显风险——比如，当儿童确诊落基山斑疹热及立克次氏体感染时，弃用多西环素可能导致致死性风险显著增加。

另外，研究显示：对于8岁以下儿童及婴幼儿，当出现多西环素暴露时，其牙齿变色及发育畸形相较非暴露者并无显著差异。美国儿科学会认为，多西环素对于牙齿变色的影响较小，多西环素不超过21天的短期治疗是可以接受的。美国FDA认为，尽管目前没有对照研究评估妊娠期多西环素的安全性，但基于目前的致畸信息系統结果及专家意见，妊娠期多西环素的治疗剂量不太可能对致畸风险造成影响。

以上数据显示，当出现严重感染而没有替代方案时，如立克次氏体感染，对于儿科患者应用多西环素治疗利大于弊。另外，针对多西环素用于妊娠期女性及8岁以下儿童的安全性研究已在陆续开展，包括药代动力学研究以及评估多西环素对于骨骼发育及牙齿脱色的长期纵向研究，对于其结果，我们拭目以待。

综合上述8点可知：随着循证学证据的不断完善，临床上对抗菌药物的认识在不断更新；同时，需要结合患者的具体情况，进行个体化的抗菌药物治疗。