超重肥胖人群高胰岛素血症与动脉硬化的相关性研究

金涵，金庸，徐淼，李佳霖，丁慧青，励丽

心血管疾病（CVD）是导致非糖尿病肥胖人群死亡的主要原因[1]。动脉硬化是CVD 的主要病理基础[2]，也是肥胖相关的胰岛素抵抗（IR）患者CVD 风险增加的关键因素之一[3]。IR 是指组织对胰岛素刺激的反应降低，由于IR，机体会代偿性分泌更多的胰岛素以将血糖维持在正常水平，从而导致高胰岛素血症[4]。研究显示，IR 是动脉硬化的重要原因和独立危险因素[3]。肱踝脉搏波速度（baPWV）是评价个体动脉硬化方便可靠的指标，能较好反映动脉硬化程度，对预测心脑血管风险和预后有重要的临床意义[5]。因此，本研究将baPWV作为动脉硬化的评价指标，探讨超重和肥胖人群中高胰岛素血症与动脉硬化的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018 年3 月1 日至2022 年8月3 日在宁波大学附属第一医院MMC 门诊接受管理的超重肥胖人群。纳入标准：（1）体质量指数（BMI）≥24kg/m2；（2）空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L；（3）餐后2 小时血糖（2hPG）＜11.1 mmol/L；（4）糖化血红蛋白（HbA1c）＜6.5%；（5）完成口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验（IRT）；（6）完成外周动脉硬化检查。排除标准：（1）糖尿病；（2）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（3）既往有脑卒中病史；（4）严重的肝肾功能异常；（5）血液系统疾病、慢性感染性疾病或恶性肿瘤。本研究经宁波大学附属第一医院医学伦理委员会批准（2019-R057），所有研究对象在纳入MMC 管理时均签署知情同意书。

1.2 方法 根据国际标准，将24 kg/m2≤BMI ＜28 kg/m2的人群定义为超重组，BMI≥28kg/m2的人群定义为肥胖组。以1400cm/s 作为baPWV 的切点[6]，将baPWV ＜1 400 cm/s 定义为正常组，baPWV≥1400 cm/s 定义为硬化组。根据BMI 和baPWV，将所有研究对象分为超重正常组、超重硬化组、肥胖正常组和肥胖硬化组。比较4 组性别、年龄、BMI、腰围（WC）、内脏脂肪面积（VFA）、皮下脂肪面积（SFA）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、FBG、2hPG、空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h 胰岛素（PINS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的差异。研究对象的身高、体质量、WC、SBP 和DBP 由经过培训的MMC 专职护士统一测量。检查当天研究对象在空腹条件下采集外周静脉血，进行TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、FINS 等相关指标检测。应用稳态模型评估公式计算，HOMAIR=FINS（mU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。VFA、SFA 由专业人员基于Inbody770 仪器测量。

所有研究对象进行OGTT 与IRT，嘱其在测试前3 d 保持正常饮食，每天至少摄入150 g 碳水化合物。将82.5 g 葡萄糖注射液用水稀释至300 ml，从服糖第一口开始计时，嘱研究对象在5 min 之内服完，试验过程中，不喝茶及咖啡，不吸烟，不剧烈活动，2 h 后再次采集外周静脉血，采用全自动生化分析仪测定2 hPG 和PINS。

采用日本欧姆龙公司生产的动脉硬化检测仪（BP-203RPEⅢ）进行baPWV 测定。将压力式袖口覆盖研究对象双侧脚踝和上臂，在保持仰卧位至少5 min的情况下，同时测量研究对象双侧肱动脉和胫动脉的血压和脉搏波，通过将脉搏波传播的距离（从肱区到脚踝的距离）除以波形传播到该距离所需的时间间隔来自动计算baPWV 值。取左右两侧中较大值作为baPWV 值。

1.3 统计方法 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示，采用独立样本t检验或非参数检验。计数资料采用检验；动脉硬化与各指标间的相关性采用Pearson相关和偏相关分析；多因素Logistic 回归分析采用向前逐步回归法。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同亚组一般指标和生化指标比较 本研究共纳入1 128 例超重肥胖者，男434 例，女694 例。超重硬化组中女性的比例低于超重正常组，超重硬化组的年龄、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2 hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 高于超重正常组（t≥2.417，Z≥2.026，均P ＜0.05）。肥胖硬化组中女性的比例低于肥胖正常组，肥胖硬化组的年龄、BMI、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 均高于肥胖正常组（t≥2.008，Z≥4.190，均P ＜0.05）。肥胖硬化组的女性比例和年龄都低于超重硬化组，肥胖硬化组的WC、VFA、SFA、SBP、DBP、FINS、PINS和HOMA-IR均高于超重硬化组（t≥3.427，Z≥2.218，均P ＜0.05），见表1。

表1 不同亚组一般指标和生化指标比较

2.2 相关性分析 Pearson相关性分析显示，动脉硬化与HOMA-IR、PINS、年龄、BMI、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2hPG和FINS呈正相关（均P ＜0.05），而与SFA 和HDL-C 无明显相关性。控制性别和年龄后，FINS、HOMA-IR 和baPWV 之间的偏相关系数增加（均P ＜0.05），见表2。

表2 动脉硬化与各因素的相关性分析

2.3 多因素Logistic 回归分析 年龄、SBP、DBP、PINS、LDL-C 和女性是baPWV 的独立影响因素（均P ＜0.05），见表3。

3 讨论

流行病学研究表明，动脉硬化在2 型糖尿病（T2DM）患者中的发生率不断增加[7]，动脉硬化程度的增加是肥胖相关IR 及T2DM 患者心血管疾病事件增加的重要危险因素之一。在临床诊疗中也发现，有IR 的超重肥胖患者动脉硬化的检出率高于无IR患者。IR 是T2DM 的重要始动因素和病理生理机制，也是联系T2DM 与CVD 的重要因素。IR 是成人动脉硬化的独立危险因素，长期的IR会增加CVD的风险。因此，本研究希望研究超重肥胖患者在发展为T2DM 之前，其糖耐量受损（IGT）及IR 情况与其动脉硬化的发生是否有关，探索动脉硬化的独立危险因素，同时也为预防超重肥胖人群动脉硬化以及CVD 的发生提供思路。

本研究结果显示，按照baPWV 1 400 cm/s 为切点分组后，超重硬化组的VFA、FBG、2 hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 高于超重正常组。包括PINS 在内，肥胖硬化组的HOMA-IR、VFA、FBG、2hPG 和FINS 也都高于肥胖正常组。相关性分析显示，动脉硬化与HOMA-IR、PINS、FINS、VFA、FBG 和2hPG呈正相关。在控制了性别和年龄后，FINS、HOMAIR 与baPWV 的偏相关系数增加。多因素回归分析显示，除PINS外，年龄、SBP、DBP、LDL-C 也是动脉硬化的独立危险因素，而女性是动脉硬化的独立保护因素。这表明高胰岛素血症、高龄、高血压、高脂血症和男性可能增加超重肥胖患者动脉硬化的风险，从而导致其心血管疾病的发生。

有研究发现HOMA-IR 是动脉硬化的独立危险因素[8-9]。在本研究中，HOMA-IR 在动脉硬化组和正常组间存在差异，且与动脉硬化相关，但不是动脉硬化的独立危险因素，而PINS 是动脉硬化的危险因素，这可能是由于超重肥胖人群餐后高胰岛素血症的表现更为显著造成的。另一项针对健康青少年和年轻成人IR与动脉硬化关系的研究结果表明，尽管IR与动脉硬化有关，但传统的心血管危险因素，如年龄、性别、BMI和血压是健康年轻人动脉硬化的主要决定因素[10]，本研究也印证了这一点。此外，也有研究表明，OGTT 中1 h 或30 min 的葡萄糖水平也可能与动脉硬化有较强的相关性[11]。不同研究关于动脉硬化独立危险因素的研究结果存在一定差异，这可能是由于研究对象是否患有T2DM或高血压等基础疾病不同，研究对象存在年龄、人种等方面差异，以及对动脉硬化的测量方式以及标准划分不一致导致。本研究结果显示，HOMA-IR 和FINS 与动脉硬化相关，但不是动脉硬化的独立危险因素，而PINS和传统的心血管危险因素，如血压、血脂、年龄和性别是动脉硬化的关键影响因素。

高胰岛素血症导致动脉硬化的可能机制有：促进胶原的合成，刺激血管平滑肌细胞的增殖和肥大[12]，或通过干扰血管舒缩物质的产生[13]而降低动脉扩张度，增加动脉僵硬度。此外，高胰岛素血症可引起一系列的炎症反应，产生氧化应激，破坏凝血和纤溶的平衡，引起糖类、脂质等各种代谢紊乱，促进动脉硬化的形成[14]。这些反应可能在IGT 或T2DM发生之前就导致动脉硬化。此外，餐后血胰岛素浓度的短暂升高可以抑制内皮依赖性血管舒张，增加循环黏附分子，加速动脉硬化的发展[15]。

有研究表明内脏脂肪与动脉硬化增加有关[7]。本研究证实了VFA 与动脉硬化之间的相关性。但本研究发现，与肥胖相比，胰岛素抵抗与动脉硬化的相关性更强，并且在多元回归模型中，胰岛素抵抗和动脉硬化之间的关联与肥胖无关。这些结果表明，肥胖和动脉硬化之间的关系可能部分是通过胰岛素抵抗的增加来介导的。本研究也发现，没有临床CVD的超重肥胖IR患者可能存在血管病变的早期表现。此外，高胰岛素血症是超重和肥胖人群发生动脉硬化的独立危险因素，这提示在有IR的超重肥胖人群发展为T2DM 以及出现大血管并发症之前，需要对这些高危人群进行早期筛查和干预。

本研究也存在以下不足：首先，本研究是一项回顾性横断面研究，无法确定PINS和动脉硬化之间的因果关系，无法证明动脉硬化程度会随着超重肥胖个体IR 的发生而增加。其次，本研究是基于单一MMC 中心的研究，其代表人群有限，这可能会影响研究结果。此外，样本量不够庞大，可能无法清楚反映FINS、PINS 和IR 之间复杂的相互作用关系以及这些指标对动脉变化的独立作用。最后，本研究只选取了baPWV 作为反映动脉硬化程度的指标。这些都是将来探讨高胰岛素血症与动脉硬化之间关系时需要考虑的因素。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突