从胶质淋巴系统与络脉的相似性探讨阿尔茨海默病的病机

刁华琼,李倩倩,陈 琳,张 婧,王 敏,陈雨菲,李小黎

(1. 北京中医药大学第三附属医院,北京 100029;2. 首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,主要表现为进行性记忆损害,最终发展为全面认知功能减退的痴呆状态[1]。据调查,中国60岁及以上人群的痴呆患病率为6.0%,AD占3.9%[2]。预计到2030年,中国AD患者的年度经济成本将从2015年的1 677.4亿美元增至1.89万亿美元[3],将加剧人口健康风险和社会经济负担。遗憾的是,目前尚无控制AD进展的有效方法。结合中医学理论与现代医学研究热点分析AD的发病机制,将有助于拓展其中西医防治思路。中医学认为,络脉是气血循行的通路,也是邪气入侵机体的途径,因逐层细分,脉体细窄,气血输布缓慢,络脉具有易滞易瘀的发病特点[4]。痴呆病机以气血亏虚为本,痰浊蒙窍为标[5],肾虚髓亏,脑失濡养,则神机失用;气虚血运无力或气滞津行不畅,可致痰瘀上扰,蒙蔽清窍,诱发呆傻愚笨之症。研究表明,β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积形成的淀粉样斑块以及tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结是AD的重要病理特征,目前多从脑内废物沉积过多和清除减少的角度探究AD的发病机制。2012年,Iliff等[6]发现胶质淋巴系统(glymphatic system,GS)是由血管周围间隙组成的脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)与组织液(interstitial fluid,ISF)交换流动的通道,该系统有助于可溶性淀粉样蛋白的清除,GS循环障碍可致Aβ过度沉积,血管周围间隙增大,与AD病理特征的形成密切相关[7]。作为脑内广布的废物排出途径,GS可能是AD络脉病变的生物学基础[8],故从结构和功能角度探讨络脉与GS的相似性,加深对AD病机的认识。

1 GS与络脉的相似性概述

1.1末端相连的结构 《黄帝内经》首次提出“络”的概念,一般含义为“缠绕,交接”,医学含义为“络脉”[9]。《灵枢·脉度》云:“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙”,络脉从经脉支横别出,逐渐细分,是布散气血津液和络属脏腑百骸的网状结构[4]。《医门法律·络脉论》云:“十二经生十二络,十二络生一百八十系络,系络分支为一百八十缠络,缠络分支连系三万四千孙络,孙络之间有缠绊。”与《灵枢》中的络脉结构相比,此处增加了系络、缠络、缠绊等更细小的络脉结构,其中“一百八十”和“三万四千”为概数,强调逐层细分后的络脉不计其数,孙络间以缠绊连接,共同为气血津液的输布提供结构基础[4]。

GS是CSF与ISF的交换流动通道,由星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)介导,因能在中枢神经系统发挥类淋巴作用,故有此名[6]。随着双光子显微镜、荧光成像、磁共振成像、正电子发射断层成像等技术在GS研究中的应用,研究者对GS的循环途径产生了浓厚兴趣。据报道,GS由3种连续的血管周围间隙组成:动脉旁的CSF流入通路、静脉旁的ISF流出通路及连接动脉旁与静脉旁通路的星形胶质细胞通路[10-11]。如图1所示,CSF先沿穿通动脉周围间隙进入脑组织深层,然后经星形胶质细胞终足上AQP4水通道进入星形胶质细胞通路,与ISF交换后携带代谢废物进入静脉周围间隙,进而将废物排出至颈深部淋巴管及外周循环。3种彼此相连的血管周围间隙是GS发挥清除功能的网状结构基础,与络脉末端互连的结构特点相似。

图1 胶质淋巴系统生理结构和功能发挥简示图

1.2双向流动的特点 络脉末端的缠绊为气血双向流动提供了结构基础,网状分布的络脉可将经脉线性流注的气血进行面性弥散[4],有助于脏腑间的信息传递与功能协调。一方面,“经满气溢,入孙络受血,皮肤充实”(《素问·四时刺逆从论》),络脉气血可离经流动,敷布于皮毛肌腠;另一方面,“血和则孙脉先满溢,乃注于络脉,(络脉)皆盈,乃注于经脉”(《灵枢·痈疽》),络脉气血向经灌注,输布于官窍脏腑,其循行和再分布可促进营养物质的布散和脉中代谢废物的清除[4]。GS主要由CSF、ISF、脑血管壁、血管周围间隙及星形胶质细胞终足上的AQP4水通道组成,其中CSF是充满脑室和蛛网膜下腔的无色透明液体,由微血管渗出,最后又回到静脉;ISF则由血浆滤过毛细血管壁生成,可被毛细血管重吸收,属于中枢神经系统的特殊津液;血管周围间隙是CSF流入、ISF流出及二者交互流动的通道,可使CSF深入脑实质间隙,发挥濡养和清除作用;终足上的AQP4水通道可减小血管周围间隙中CSF与ISF交互流动的阻力,帮助其在脑室和脑实质之间进行双向运输[12]。研究表明,血管周围间隙构成的动静脉网络,不仅能将外周营养成分传送入脑(濡养),也能将外源性物质和内源性废物排出中枢神经系统(清洁),对葡萄糖、载脂蛋白E、Aβ和tau蛋白的代谢有重要影响[13]。由此可见,GS液体的交互流动与络脉气血的双向流动特点相近。

1.3气血循行的常度 常度指络脉气血循行的状态和节律[4],正如叶天士所言:“凡经脉直行,络脉横行,经气注络,络气还经,是其常度。”络脉分支于经脉,经气与络气的有序流注是络脉功能发挥的基础,也是维持人体正常生命活动的重要条件。《针灸大成》云:“自寅时起,一昼夜,人之营卫,则以五十度周于身,气行一万三千五百丈,运行血气,流通阴阳,昼夜流行,与天同度,终而复始也。”提示气血循行与天体运行及外界环境相适应,昼夜交替及睡眠节律是影响络脉气血循行的重要因素。研究表明,大脑中动脉周围间隙的CSF内流具有明显的睡眠-觉醒节律[14]。睡眠期间,小鼠动脉周围间隙、软膜下区域和脑实质有更明显的CSF示踪剂流入,随后CSF和ISF的交换增加,而清醒时动脉周围间隙的示踪剂流入量减少约95%[15-16]。可能的原因是神经胶质细胞体积在慢波睡眠期缩小,增大了CSF清理代谢废物的间隙[17],可促进CSF和ISF的交换流动和代谢废物排出,清醒时较小的血管周围间隙会增加CSF内流阻力,减少CSF与ISF的交换和ISF外流。此外,GS功能的发挥依赖于星形胶质细胞终足极化分布的AQP4,而AQP4的极化程度在睡眠期最高[14],剥夺一晚睡眠便能显著增加健康成人右海马和丘脑的Aβ积累[18],提示睡眠节律是影响络脉气血循环和GS功能发挥的重要因素。

2 基于GS和络脉的相似性探讨AD的病机

2.1肾虚髓亏络损-脑脊液生成不足 清代医家王清任在《医林改错》中写到:“灵机记性在脑者……名曰脑髓……小儿无记性者,脑髓未满,高年无记性者,脑髓渐空。”高龄是痴呆的一个重要危险因素。《医学心悟》中记载:“人至老年,肾精衰枯,髓海空虚,神明无主……神明不敛,呆证遂生。”肾为先天之本,主藏精,生髓,濡脑窍,肾精足,脑髓充,则神机用,肾精衰,脑髓空,则神识朦,肾虚髓亏是痴呆的关键证候[19]。不过,衰老相关的髓海不足也可致睡眠障碍,正如《素问· 海论》所言:“髓海不足,则脑转耳鸣……懈怠安卧。”据调查,老年人群常有总睡眠时间和慢波睡眠时间短及睡眠潜伏期长等问题[20],睡眠障碍既是痴呆的一个常见症状,又是痴呆发生发展的一个危险因素[21]。既往研究表明,循环的CSF可调节中枢神经系统的稳态[22],脉络丛上皮细胞是脑脊液的主要生成来源,而老年大鼠上皮细胞的高度降低约15%,微绒毛的长度减少约10%[23],脉络丛体积随机体衰老而逐渐缩小,使得脑脊液分泌减少[24],脑脊液周转率下降[25]。通过动态对比增强MRI发现,衰老大鼠脑脊液示踪剂到达血流和颈部淋巴结的时间延迟,整个大脑的输注和清除率降低[26],提示淋巴系统功能受损。此外,脑脊液内流可推动组织液流向颈深部淋巴结,睡眠障碍可减慢脑脊液内流速度,减弱CSF与ISF交互流动和ISF排出废物的能力,促使血管周围间隙增大。研究发现,补肾益精填髓方药在改善AD患者认知功能的同时,可显著缩小脑血管周围间隙的直径[27]。衰老引起的脑脊液生成不足和睡眠障碍导致的脑脊液内流减少与痴呆的“肾虚髓亏”病机相吻合。

2.2气虚血瘀络滞-动脉搏动减弱 气血是构成人体的基本物质,其中气属阳,血属阴,津血的有序循行不仅需要络脉之体的固摄,更有赖脏腑之气的推动,气充则血行,气虚则血瘀,气虚血瘀络滞是AD的重要病机。络脉可分血络和气络,运行血液者为血络,运行经气者为气络,前者与现代医学中的微循环系统相似,后者则涵盖现代医学中的神经内分泌功能[4]。古代医家认为“心主血脉”,又“主神明”,气血充盛,脉道通利,精神活动不失其常。研究发现,气络对应的神经内分泌功能可调节阻力血管和容量血管口径及外周阻力和循环血量[28],心之气络病变可表现为心脏搏动频率和节律的改变以及心脏收缩泵血功能的异常,患者气虚之症与血管弹性减弱密切相关[29],与高龄相关的动脉搏减弱可能是气虚络滞的病理学基础。有研究通过MRI观察脑脊液流动与搏动性血流和心脏周期之间的联系,发现脑脊液的流动峰值与收缩压升高同步,并在每次心搏期散布于整个大脑[30];体内双光子成像显示,血管周围间隙的脑脊液流动与心脏周期相同,动脉搏动速度与脑脊液血流速度之间有直接联系[31],提示心脏和动脉搏动是影响GS输布功能的重要因素。然而,动脉弹性随年龄增长而减弱,脑动脉搏动幅度减小,可降低血管周围间隙中的液体流速[12],促使代谢废物沉积和血管周围间隙扩大。一般认为,直径≤2 mm的血管周围间隙属正常解剖结构,常规MRI上不常见;直径>2 mm者为周围血管间隙增大,AD患者脑中的周围血管间隙增大提示淀粉样斑块聚集和GS循环障碍[32]。研究表明,AD患者基底节区的周围血管间隙增大明显多于认知正常者[33];慢性失眠伴认知功能障碍患者额叶皮质、半卵圆中心、基底神经节和海马的周围血管间隙增大明显多于正常认知者,且与脑脊液中Aβ42和tau水平升高有关[34],MRI可视的周围血管间隙增大可作为预测慢性失眠患者认知功能障碍的影像标志物。络脉输布不利所致的脑内代谢废物沉积和血管周间隙扩大可能是络脉瘀滞的表现。

2.3气滞痰阻络郁-AQP4表达下降 中医学认为,津能载气,气能行津,气滞则津聚,“痰”是因脏腑气化功能失常,经络输布不利,使津液在人体内逐渐积聚而形成的病理产物,也是常见的致病因素。《景岳全书》记载“饮惟停留胃肠,而痰则无处不到”,痰浊具有凝结积聚、遍布周身、致病广泛的特点。又《辨证录·呆病门》云:“痰积于胸中,盘踞于心外,使神明不清,而成呆病矣。”此言积于胸中之痰可上行蒙蔽清窍,使神机失用,神明不清,促发智能减退、呆傻愚笨之症,提出了“呆病成于痰”的病机。临床中,AD是最常见的老年痴呆类型,依据AD证候级联假说,肾虚是启动因子,痰浊是进展因素[35],在AD各阶段病程中均有重要地位[36]。脏腑失调、津液停聚所致的病理性产物均属于广义的、无形的痰,GS功能障碍所致的代谢废物沉积与之含义契合[37],可基于此分析痴呆中痰邪生成的机制。血管周围间隙中的液体流动可影响脑内大分子物质代谢,AQP4 水通道可促使脑脊液与组织液的交互流动,AQP4可作为代谢产物清除不足相关疾病的重要预测因子[38]。幼龄动物中,AQP4位于星形胶质细胞终足上,可促进CSF和ISF的交流互动;老年动物中,AQP4除分布在星形胶质细胞终足外,还参与星形胶质细胞的形成,故AQP4极化程度降低,CSF与ISF的交互流动减弱[39]。与健康对照组比较,AQP4在星形胶质细胞终足上的分布减少[40];敲除AQP4基因或扰乱其极化分布后,CSF的内流速度减慢[41],CSF与ISF的交换减弱,减少了ISF对Aβ和tau蛋白的清除[6],AQP4低表达可抑制GS的清除功能[42]。津液输布不利生成痰邪与AQP4低表达所致Aβ和tau蛋白过度沉积相契合,淀粉样蛋白可能是痴呆“痰浊阻络”病机的病理学基础。

3 小 结

GS是脑内广布的废物排出途径,受衰老、失眠、动脉搏动和AQP4表达等因素影响,其循环障碍可使脑内淀粉样蛋白过度沉积和血管周围间隙增大,推动AD病理特征的形成。络脉不仅是气血循行的通道,也是邪气入侵的途径,肾精亏虚,髓海渐空,络脉失荣,或气虚血瘀,气滞痰阻,络脉郁滞等症,均可诱发痴呆。基于络脉与GS在末端结构和气血循行等方面的相似性分析AD的发病机制,可知肾虚髓亏病机与衰老相关的CSF生成和内流减少相符,气虚血瘀病机与心脏和动脉搏动减弱所致血管周围间隙病理性增大相关,气滞痰阻病机与AQP4低表达所致淀粉样蛋白过度沉积相似,与临床治疗痴呆的补肾益髓法、补气活血法、理气化痰法契合。从中医络脉与 GS的相似性探讨AD的病机,可为中西医结合防治痴呆提供更充足的理论依据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。