以心源性肺水肿为首发表现的免疫球蛋白轻链型心脏淀粉样变(AL-CA)1例

李梓溪,毕林涛,古佳茹,刘 斌,孙 欢*,赵绮旎*

(吉林大学中日联谊医院 1.心血管内科;2.肿瘤血液科,吉林 长春130033)

1 临床资料

患者,男性,66岁,汉族,因胸闷、呼吸困难4 d入院。患者4 d前因发热后突发胸闷、呼吸困难,夜间无法平卧,体温最高达39.4℃,伴心悸、乏力,以急性左心衰竭收入院。既往有高血压病史18年,血压最高达180/80 mmHg,规律口服诺欣妥50 mg/次,每日1次降压。无吸烟史,无酗酒史。

入院查体:体温36.5℃,心率104次/min,呼吸14次/min,血压168/87 mmHg。眼周可见散在紫红色瘀点。颈静脉无怒张,颈部血管未闻及杂音。双肺呼吸音粗糙,可闻及大量湿性啰音,心前区无异常隆起,心前区及各个瓣膜未触及震颤,心律绝对不齐,听诊第一心音强弱不等。腹部平坦,肝脾肋下未触及,无压痛、反跳痛及肌紧张。可见双下肢凹陷性水肿,神经系统查体阴性。入院后实验室检查:心肌肌钙蛋白(Troporin-I)0.69 ng/ml,肌红蛋白(MYO)343.3 ng/ml,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 6.47 ng/ml,肌酸激酶(CK)528.02 U/L,脑钠肽(NT-proBNP)26 000 pg/ml。

入院心电图:心房颤动、右束支传导阻滞(图1)。心脏彩超:左室壁弥漫性运动减低;左房增大(43 mm);左室肥厚;主动脉硬化;三尖瓣重度关闭不全;左室收缩功能测值减低(EF38%);中等量心包积液(左室后壁后方9.0 mm,右房顶处5.0 mm);心律不齐。胸部CT(图2):双肺炎症,建议隔期复查;心影增大,心包积液;脂肪肝。心脏核磁共振(图3):左心房增大(前后径约38 mm),左心室增大(舒张末期横径约66 mm),左室整体收缩及舒张运动弥漫性减弱(LVEF24%、EDV294 ml),延迟扫描见室间隔及其毗邻左室前壁、下壁弥漫性强化,考虑非缺血性心肌病,其中以心肌淀粉样变可能性最大;心包少量积液;双侧胸腔微量积液。心肌99mTc-PYP核素显像:考虑99mTc-PYP心肌显像阴性(1级),转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(ATTR-CA)可能性较小。

图1 入院心电图

图2 入院胸部CT

图3 心脏核磁共振

该患者入院后立即给予心电监护、呼吸机辅助呼吸及对症支持治疗,密切监测其生命体征,同时静脉予以舒张支气管、抗感染、抗心室重构等药物治疗;给予口服呋塞米20 mg,1次/d,螺内酯20 mg,1次/d,枸橼酸钾颗粒1.45 g,3次/d,静脉交替予以呋塞米及托拉塞米,密切监测液体出入量及离子变化情况,每日患者液体出量控制在2 400～4 000 ml,入量控制在1 200～2 000 ml,无明显电解质紊乱。经过半个月的治疗,患者心力衰竭症状较前明显缓解,复查:NT-proBNP 8190 ng/L,胸部CT示肺部炎症较前好转,未见明显离子紊乱情况。虽治疗有效,但患者心力衰竭及全身多器官功能障碍原因尚不明确,因心脏核磁共振检查提示心肌淀粉样变可能性大,故进一步行单克隆免疫球蛋白检测,结果显示血清KAP轻链409.0(629～1350) mg/dL,LAM-轻链1 110.0(313～723)mg/dL(κ/λ=0.37,dFLC=70.1 mg/L),血清免疫固定电泳IgGλ型M蛋白阳性,同时完善99mTc-PYP核素显像检查,结果提示,考虑99mTc-PYP心肌显像阴性(1级),ATTR-CA可能性较小。因患者年龄较大、身体一般情况较差,家属未同意进一步行骨髓象、组织活检、免疫组化及基因测序检查。但结合患者临床表现及目前已完善辅助检查,AL-CA诊断明确,鉴于其心衰、心律失常等症状已得到有效控制,建议其转入肿瘤血液科进一步行AL-CA的系统治疗,以改善长期预后。

2 讨论

淀粉样变是指致淀粉样变蛋白错误折叠形成反平行的β-折叠片结构,沉积在人体心脏组织中造成器官功能障碍的一组疾病的总称[1]。目前已发现的淀粉样蛋白有30余种,累及心脏的主要有AL-CA、ATTR-CA两种类型,其中以AL-CA最为常见。AL-CA是一种浆细胞疾病,病理特征为骨髓浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,沉积于心房、心室、心肌间质、传导系统、血管周围等组织。与ATTR-CA相比,AL-CA发病率更高,据欧美国家报道的发病率为8～10例/百万人年[2],我国尚无确切的发病率数据。该病多见于50岁至70岁间的老年人群,诊断的中位年龄为63岁,男性发病比例大于女性[3]。此外,AL-CA的预后不佳,死亡率也更高,有研究表明中国患者的中位总生存期仅为36.3个月[4],严重心脏受累的患者中位生存期不足1年,因此AL-CA的早期诊治至关重要。

根据各器官受累的临床表现可疑该病是临床诊断的切入点。累及心脏时,AL-CA常以限制性心肌病和射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)为主要表现,淀粉样蛋白沉积在心房、心室,使心室壁僵硬增厚、心室充盈压升高及舒张功能受限,进一步出现心房扩大,还可导致房间隔增厚、瓣膜增厚及反流等现象。因疾病主要以舒张功能障碍为主,故左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)在疾病早期多正常,但随着疾病进展也会逐渐出现LVEF下降,有研究认为,LVEF的下降有助于识别死亡高危患者[5]。同时,因心肌间质和传导系统受累,心电图常表现为低电压、心房颤动、传导阻滞等异常情况。因静脉回心血量及心搏出量减少,临床多表现为持续性低血压。此外,当系统性病变累及全身多器官还会引起相应的临床表现。但上述临床表现常缺乏特异性,疾病的早期识别存在难度,临床上常常需要依靠该病较为特异的临床表现:舌体肥大和眶周紫癜来进一步协助诊断。舌体上淀粉样蛋白沉积,10%～20%的病例会表现为弥漫性或结节状肿大,侧缘可见齿痕;血管壁上的淀粉样蛋白沉积使血管脆性增加,出血倾向更大,故患者常常容易发生紫癜,尤其是眶周紫癜,俗称“浣熊眼”或“熊猫眼”[6]。除上述检查外,心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)检查被认为是诊断心肌淀粉样变(CA)的重要影像学检查,CMR中的延迟钆增强显像(late gadolinium enhancement,LGE)、T1-mapping成像、细胞外容积(extracellular volume,ECV)测定均可实现对心肌组织淀粉样物质沉积及纤维化的定量分析。CA患者在LGE中的典型表现为弥漫性心内膜下或透壁性非心肌梗死模式的钆延迟强化,以及局灶性或片状钆延迟强化,该技术诊断CA的敏感度和特异度均较高[7]。此外,CA患者初始T1时间明显延长和ECV明显增加也可用来诊断CA。为进一步确诊CA需完善的检查包括单克隆蛋白检测、组织活检、免疫组织化学分型、基因检测技术等。单克隆免疫球蛋白检查包括测定血清游离轻链及血清、尿液免疫固定电泳(IFE)检查,其对AL-CA诊断的敏感性为99%[8-9]。若相关检查呈阴性,常需进一步行99mTc-PYP核素显像检测,在定量分析系统中,使用心脏摄取率(H)与对侧肺摄取率(CL)进行比较,若H/CL比值≥1.5则可诊断ATTR-CA[10],但该检查存在假阳性可能,因此仅在单克隆蛋白阴性的前提下才可诊断ATTR-CA;若单克隆免疫球蛋白相关检查成阳性,则应进一步行组织活检及免疫组织化学分型等检查以明确AL-CA诊断。通过激光显微切割串联质谱直接观察到组织中的淀粉样物质或光镜下组织刚果红染色阳性即意味着存在淀粉样变,再行免疫组织化学检查可进一步区分淀粉样蛋白的来源,如呈现单一轻链阳性,即可明确诊断为AL-CA。但因其属于侵入性有创操作,临床并发症发生率6%,多数患者不易接受,故常难以展开[11]。此外,在有单克隆蛋白证据的疑似AL淀粉样变的患者中,经常需要行骨髓活检寻找异常的浆细胞,以明确其是否继发于其他浆细胞疾病,如多发性骨髓瘤等。

目前对AL-CA治疗推荐为自体外周血干细胞移植(ASCT)、抗浆细胞治疗及器官支持治疗的综合治疗方案,其中以ASCT为首选。推荐在符合移植条件的初治AL型淀粉样变性患者或在经过抗浆细胞治疗后状态改善,转为符合移植条件的患者中及早进行ASCT治疗,初诊不适合移植的患者应在治疗2个疗程后再次评估是否符合移植条件[3]。AL-CA是一种单克隆浆细胞疾病,因此针对浆细胞的治疗十分重要,旨在通过抑制异常单克隆浆细胞从而减少淀粉样蛋白的产生,以避免器官进一步损伤。目前常用治疗药物包括蛋白酶体抑制剂、烷化剂、达雷妥尤单抗(DARA)、免疫调节剂(IMiDs)等,对于无论是否符合移植条件的患者,抗浆细胞治疗一线首选方案均为硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(CyBorD)及达雷妥尤单抗/硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(D-CyBorD)方案,前瞻性Ⅲ期临床研究ANDROMEDA的结果显示在CyBorD基础上联合DARA皮下注射可使血液学缓解率及脏器缓解率明显改善[12]。对于不适合移植的患者也可选用硼替佐米/美法仑/地塞米松(BMD)方案,而移植前后患者也建议使用硼替佐米方案诱导及维持治疗。因IMiDs具有潜在的心脏和肾脏毒性,不推荐为一线用药。烷化剂适用于有严重神经病变的AL型淀粉样变性患者,常用的美法仑+地塞米松(MD)的方案,适用于不适合移植的老年患者[3]。其他治疗包括使用多西环素抗淀粉样纤维丝治疗,建议在AL型淀粉样变性患者诊断的第1年内联合多西环素治疗,可将60%的患者转化为ASCT候选者[13]。此外,纠正心衰及心律失常及其他受累脏器的支持治疗也十分重要。治疗效果可通过计算血清游离轻链差值(dFLC)水平进行评估。

该病例中患者为老年男性,入院时以心源性肺水肿为首发表现,心率快、血压升高,为明确心衰病因而完善相关检查过程中发现患者心肌标志物低幅度升高,但临床并无急性冠脉综合征相关表现,其他实验室检查结果提示患者同时伴有肾功能、凝血功能异常。入院心电图示心房颤动、右束支传导阻滞。心脏彩超提示左心房增大、室壁增厚、LVEF减低。心脏核磁共振延迟扫描见室间隔及其毗邻左室前壁、下壁弥漫性强化,提示可疑心肌淀粉样变诊断。回顾病例,查体发现患者眼周散在紫癜及舌体肥大,符合AL-CA特异性临床表现。为明确CA诊断及分型,行单克隆免疫球蛋白及99mTc-PYP核素显像检测,结果提示血清LAM-轻链升高、血清免疫固定电泳IgGλ型M蛋白阳性,而99mTc-PYP核素显像扫描除外ARRT-CA诊断,至此,虽患者因身体情况未进一步行骨髓象、组织活检及免疫组化检查,但结合其临床表现及现有影像学检查,AL-CA诊断明确。该患者临床表现与典型AL-CA并不完全相符,例如除舒张功能明显下降外,该患者的LVEF也伴有下降,此外,其表现出与典型AL-CA临床表现相悖的血压升高现象,但基于现有影像学证据,考虑到该疾病临床表现的多样性,仍可以对该病作出明确诊断。

综上,AL型淀粉样变是一种可累及多个系统的罕见浆细胞疾病,整体预后较差。早发现、早诊断、早治疗,是目前提高AL型淀粉样变患者整体预后的关键。