冠状动脉CT血管造影定量参数联合血清NTproBNP、sdLDL-C对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者治疗后主要心血管不良事件的预测价值⋆

金亚东 王俊青 王 珂

1.周口市中心医院CT室(河南 周口 466000)

2.周口市中心医院心内三科(河南 周口 466000)

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)血运重建的重要策略，改善冠脉的血流灌注，开通狭窄的冠状动脉，提高患者生存率，但是部分患者PCI术后仍可发生管腔再狭窄、心肌缺血、心源性休克、恶性心律失常等主要心血管不良事件(MACE)，严重影响PCI的远期疗效，增加再住院和死亡风险[1]。对冠心病患者进行MACE风险评估有助于指导临床治疗和干预，改善患者预后。冠状动脉CT血管造影(CCTA)是冠心病辅助诊断的常用手段，在评估冠脉病变方面有较高的灵敏度和特异度[2]，基于CCTA定量分析获得血流储备分数(FFRCT)与冠脉病变以及狭窄程度密切相关[3]。但是单独FFRCT评估较复杂，分析过程较长，因此需要结合检测更为便捷的指标。末端脑利钠肽原(NT-proBNP)是心血管疾病患者预后的标志物，与心肌缺血水平、心功能以及死亡均密切相关[4]。低密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化和心血管疾病的患病率和死亡率有关，小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)在低密度脂蛋白胆固醇中最具有致动脉粥样硬化的潜力，与心血管疾病发展更为密切[5]。本研究拟探讨CCTA定量参数FFRCT以及血清NT-proBNP、sdLDL-C与冠心病患者PCI术后MACE的关系，以期为临床治疗、预防和预后预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究已经周口市中心医院伦理委员会批准。招募2019年2月至2021年2月我院收治的248例冠心病的患者为研究对象，男154例，女94例，年龄55～79岁，平均(66.65±7.85)岁，体质量指数20～29 kg/m2，(24.53±4.01)kg/m2。基础疾病：糖尿病148例、高脂血症152例、高血压171例。

纳入标准：至少有1支主要冠状动脉血管狭窄程度超过70%；经过冠状动脉造影确诊，符合冠心病诊断标准[6]；符合PCI手术指征；签署知情同意书。排除标准：接受冠脉旁路移植或保守治疗者；严重心功能、肝肾功能不全者；近期接受手术、器官移植患者；既往PCI治疗史；18岁以下、妊娠或哺乳期患者。

1.2 CCTA检查所有患者PCI术前均接受CCTA检查，仪器为Aquilion One Vision 320排CT扫描仪(日本东芝公司)，准直器320×0.5mm，管旋转时间为0.5s，管电压80～120kV，管电流100～400mA，层间距0.75mm，层厚0.75mm，扫描时间10～12s，延迟时间3～5s。自适应前瞻性心电门控序列扫描技术进行轴向扫描，采集时相根据心率调整(<75次/min，在R-R间期的65%～75%采集；≥75次/min，在R-R间期的40%～50%采集，心律不齐患者采用心电图编辑处理分析，方法参考文献[7])，扫描范围自气管隆突到膈肌，截面厚度为0.75mm。以5mL/s的速度静脉静脉注射50mL碘比醇注射液(规格100mL：30g，法国Guerbet公司)，后用20mL盐水冲管。使用SureStart 技术触发扫描，感兴趣区域放置在降主动脉中，阈值设置为300HU。图像分析：由我院CT室两名10年从业经验的医师采用双盲法评估，图像和CCTA 数据导入后台工作站(Vitrea fX 6，Vital Images)，评估梗死相关冠状动脉的管腔狭窄程度，专用软件uCT-FFR 1.5版(上海联影医疗技术集团有限公司)计算冠状动脉狭窄远端2cm处的FFRCT，以任何 FFRCT值≤0.8的病变血管为缺血性病变。

1.3 血清NT-proBNP、sdLDL-C以及常规实验室检测所有患者PCI术前采集外周空腹肘静脉血3 mL注入干燥试管，待血液凝固后取上层液离心(相对离心力×700g，时间5min)获得血清标本，-80℃保存备检，2mL注入抗凝试管混匀备检。采用e 411 电化学发光分析仪(德国Roche公司)检测血清NT-proBNP水平，NTproBNP试剂盒购自武汉赛培生物科技公司。采用全自动生化分析仪(AU5800)检测血清sdLDL-C、丙氨酸转移酶、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、天冬氨酸转移酶、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇水平，购自美国贝克曼库尔特公司，试剂盒购自北京赛诺利康生物技术有限公司。取抗凝试管血标本，采用全自动血细胞分析仪(BC-5000)检测血红蛋白、中性粒细胞计数、白细胞计数，购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。TR3胶体金法检测仪(北京普析通用仪器有限责任公司)胶体金法检测心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶，试剂盒购自隆基生物技术有限公司。稳豪血糖仪(美国强生公司)检测末梢血空腹血糖水平。

1.4 随访以及相关临床资料收集患者出院后由两名心内科医师通过电话或门诊随访形式随访1年，统计MACE发生情况，MACE定义为紧急冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛、全因死亡、心肌梗死、心源性卒中[8]。收集患者性别、饮酒史、年龄、吸烟史、体质量指数、基础疾病、梗死相关动脉、冠脉病变支数、冠脉病变长度、置入支架数量、是否存在冠脉夹层、冠脉痉挛、实验室指标、影像指标、术前TIMI血流分级等。左室重量指数、左心室射血分数通过超声心动图获得，冠脉夹层：冠状动脉造影提示冠脉内膜撕裂累及中膜，形成动脉壁真假两腔分离状态。冠脉痉挛：创伤性药物激发试验阳性[9]。

1.5 统计学分析SPSS 25.00进行数据分析，Kolmogorov-Smirnov法检验计量资符合正态分布以()表示，实施t检验，偏态计量资料以M(Q1，Q3)表示，采用Wilcoxon秩和检验。以率(%)表示计数资料，实施用χ2检验。多因素Logistic回归分析发生MACE的危险因素，并建立多指标联合应用的回归评估模型，采用受试者工作特征曲线(ROC)分析FFRCT联合NT-proBNP、sdLDL-C预测冠心病患者PCI术后发生MACE的价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 MACE和非MACE组基线资料比较248例患者中随访失联2例，余246例患者发生MACE 62例(MACE组)，未发生MACE184例(非MACE组)。MACE组年龄、糖尿病比例、高脂血症比例、置入支架数量、冠脉病变长度、冠脉病变3支及以上比例、术前TIMI 0级比例、空腹血糖、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I、低密度脂蛋白胆固醇水平高于非MACE组(P<0.05)，两组性别、体质量指数、高血压比例、吸烟史、饮酒史、梗死相关动脉、左心室射血分数、左室重量指数、尿酸、丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、冠脉夹层、冠脉痉挛等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 MACE和非MACE组基线资料

2.2 MACE和非MACE组FFRCT、血清NT-proBNP、sdLDL-C水平比较MACE组FFRCT低于非MACE组(P<0.05)，血清NTproBNP、sdLDL-C水平高于非MACE组(P<0.05)，见表2。

表2 MACE和非MACE组FFRCT、血清NT-proBNP、sdLDL-C水平差异

2.3 冠心病患者PCI术后发生MACE的多因素Logistic回归分析建立非条件Logistic回归模型，赋值：0=非MACE，1=发生MACE，以前述单因素分析中P<0.10的因素为自变量，以逐步后退法设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果显示：年龄、冠脉病变支数3支及以上、术前TIMI 0级、高NT-proBNP、高sdLDL-C是冠心病患者PCI术后发生MACE的危险因素(P<0.05)，FFRCT是冠心病患者PCI术后发生MACE的保护因素(P<0.05)，见表3。

2.4 预测价值分析以MACE组为阳性样本(n=62)，以非MACE组为阴性样本(n=184)，建立ROC预测分析模型，Log(P/1-P)=-0.660×FFRCT+0.008×NT-proBNP +0.477×sdLDL-C为联合应用的虚拟概率量指标，分析结果显示，FFRCT、NT-proBNP、sdLDL-C单独及联合应用预测冠心病患者PCI术后发生MACE的曲线下面积分别为0.742、0.726、0.711、0.854，其中联合应用诊断效能很高，灵敏度、特异度、准确度均较各单独应用指标有明显提升。见表4和图1。

图1 ROC图

表4 预测效能分析

2.5 典型病例图像分析(图2和图3)

图2A-图2D 患者男，73岁，图2A-图2C示冠状动脉多发斑块，图2D为左前降支曲面重建图像，可见左前降支近段管壁可见局限性钙化斑块，管腔中重度狭窄。

图3A-图3D 患者女，58岁，图3A-图3C示冠状动脉多发斑块，图3D为左前降支曲面重建图像，可见左前降支管壁多发局限性钙化斑块，管腔轻度狭窄。

3 讨论

冠心病是导致心血管死亡的主要原因，其特点是冠状动脉血管壁内形成动脉粥样硬化斑块导致血管狭窄或堵塞，继而引起心肌梗塞或慢性缺血，其病理学涉及由缺血缺氧、氧化应激、炎症反应、自噬、细胞凋亡、微循环障碍等[10]。PCI是冠心病患者首选的血运重建治疗策略，随着PCI在临床的不断推广，操作者经验不断增加，加上新支架(药物洗脱支架)的出现，PCI相关并发症率显著降低，但是PCI后MACE的风险依然存在[11]。较早识别MACE风险因素、影像学特征以及生物学标志物，并进行个体化管理，对改善患者预后十分重要。

CCTA是无创评估心脏和冠状动脉病变的非侵入性成像方式，具有灵敏度高且应用广泛的特点，随着CT采集技术和后期图像处理技术的不断提高，可快速准确定量评估冠脉狭窄程度[12]。基于冠状动脉造影获得的FFR是评估冠状动脉狭窄的金标准，但是该方法有创、辐射危害大且费用昂贵，而基于CCTA的FFRCT测定技术无需增加额外药物和放射剂量，结合计算流体力学进行FFR无创评估，通过重建冠脉三维图像和专用软件模拟冠脉血流情况[13]。研究显示FFRCT在评估冠状动脉疾病患者冠脉特异性缺血的方面具有较高的准确性[14]。本研究显示FFRCT在冠心病患者PCI术后MACR评估方面也有较高价值，FFRCT是冠心病患者PCI术后MACR的保护因素，现有研究也显示FFRCT降低是冠心病患者冠脉血流阻塞和冠脉血运重建后发生不良临床结果的强预测因子[7,13]，但是FFRCT也存在一定局限性，FFRCT计算是模拟的，不是实际状况下的冠状动脉充血状态，同时FFRCT受微血管病变、左心室肥厚、侧枝循环和既往心肌梗死的影响[13]，另外，由于CCTA技术复杂，对操作者技术要求较高，冠状动脉在心动周期中都有不同程度的运动，降低成像质量，影响最终的判断结果，因此需要结合其它指标综合评估MACE的风险。

NT-proBNP是脑利钠肽的前体蛋白，在心肌细胞受到压力或容量超负荷刺激时由心室肌细胞合成，在心肌缺血刺激下心室舒张和收缩功能急剧下降，导致NT-proBNP释放显著增多，血清NT-proBNP浓度明显升高，NT-proBNP参与扩张血管和抑制醛固酮的分泌，产生利尿作用，以维持血压和血容量间的平衡，因此NT-proBNP水平可反映心室负荷、心肌梗死面积和左心室功能障碍，2020年欧洲心脏病学会急性冠脉综合征管理指南推荐使用NT-proBNP评估患者预后[4,15]。临床报道显示NT-proBNP与急性冠脉综合患者心血管死亡风险独立相关，并可增加全球急性冠状动脉事件注册评分预测患者预后的价值[16]。本研究结果显示血清NT-proBNP水平增高与冠心病患者PCI术后MACE的发生有关，预测MACE的曲线下面积达0.726，表明NT-proBNP可作为冠心病PCI术后预测的标志物，为冠心病患者预后评估提供重要信息。

sdLDL-C被定义为平均直径<25.5nm的低密度脂蛋白胆固醇，含抗氧化维生素对氧化应激高度敏感，可增加修饰低密度脂蛋白胆固醇水平，修饰的低密度脂蛋白胆固醇可通过诱导受体依赖性炎症反应促使血管管壁局部炎症反应，sdLDL-C还可刺激免疫细胞、增加粘附分子的表达，从而诱导血管炎症反应，以促使动脉粥样硬化斑块形成[17]。研究显示心肌梗死患者血清sdLDL-C水平显著增高[18]，较高的sdLDL-C水平与较高的冠心病患病风险有关[19]，sdLDL-C可作为稳定型冠状动脉疾病患者未来心血管事件的预测因子[20]。本研究发现sdLDL-C水平升高与冠心病患者PCI术后MACE也存在密切的关系，sdLDL-C在预测冠心病患者PCI术后MACE方面具有一定的价值。分析原因为：随着LDL颗粒由大变小，胆固醇和磷脂的相对含量降低，而甘油三酯和蛋白质含量显着升高，sdLDL-C颗粒表面载脂蛋白B-100构象变化导致LDL受体亲和力和血浆清除率降低，在血液循环中停留时间长，使sdLDL-C有更多时间发生唾液酸化、糖基化和氧化，加之sdLDL-C直径小，使其更容易穿透血管内皮细胞，并通过修饰的低密度脂蛋白胆固醇受体易被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞吞噬sdLDL-C后转变为泡沫细胞，促使动脉粥样硬化斑块的形成和MACE的发生[21]。

将FFRCT与NT-proBNP、sdLDL-C联合后预测冠心病患者PCI术后MACE的曲线下面积明显增大，可见联合影像学参数和血清生物学指标更有助于评估MACE风险，更具有临床价值。回归分析中年龄、冠脉病变支数3支及以上、术前TIMI 0级与冠心病患者PCI术后MACE也存在密切关系，提示年龄越大、冠脉病变累支数越多、阻塞程度越重，PCI术后MACE风险越大，临床应结合高危因素、CCTA参数FFRCT和血清NT-proBNP、sdLDL-C综合评估患者MACE风险。

综上，冠心病PCI术后MACE患者CCTA参数FFRCT降低，血清NT-proBNP、sdLDL-C水平升高，低FFRCT，高水平NTproBNP、sdLDL-C是冠心病患者PCI术后发生MACE的相关因素，联合FFRCT与NT-proBNP、sdLDL-C可在一定程度上提高预测风险。