益生菌联合含呋喃唑酮四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效

刘积平,辛 铭,张 斌,赵红艳,杨光宇,单玉丽,赵 蕊

全球超过50%的人群感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp),我国Hp感染率为40%～90%[1]。感染Hp后可导致多种疾病,包括消化道疾病及胃肠外疾病。Hp主要通过“粪-口”“口-口”“胃-口”途径进行传染[2-5],感染后一般较难自愈,需要经过规范治疗后方能根除,根据我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识报告,推荐质子泵抑制剂+两种抗生素+铋剂作为主要的经验性治疗根除方案,但Hp对常用经典抗生素耐药性越来越强,多重耐药菌株亦有所增加[6,7],耐药率增高,同时因抗生素不良反应导致患者依从性下降,相应根除率会下降[8]。益生菌可定植于肠道,调节肠道菌群,有报道称可缓解四联药物治疗过程中引起的不良反应[9],但对根除率能否改善有一定争议。笔者就益生菌联合含呋喃唑酮四联疗法对Hp根除率及不良反应发生率进行比较,旨在为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2022-03至2022-10吉林某部新兵体检查出的Hp阳性患者403例,均为男性,根据随机数字表法分为对照组及观察组,对照组201例,平均(21.37±1.39)岁,观察组202例,平均(21.27±1.41)岁,两组年龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)经13C呼气试验证实Hp阳性;(2)需签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。排除标准:(1)既往接受过Hp治疗;(2)对本研究中所用药物过敏;(3)合并有肿瘤或消化道梗阻、出血、穿孔等严重疾病;(4)存在严重心脑血管、肝肾功能损伤或其他系统功能衰竭、免疫力低下或免疫缺陷;(5)就诊前2周曾服用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或近4周服用抗生素、铋剂、益生菌、胃黏膜保护剂及具有抗菌作用中药;(6)长期服用激素。剔除标准:(1)未按要求服用药物;(2)治疗中因不良反应不能耐受;(3)治疗期间罹患不适宜继续服药疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗药物 雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg/片,珠海润都制药股份有限公司,国药准字H201076),阿莫西林胶囊(0.25 g/粒,华北制药股份有限公司,国药准字H13020726),呋喃唑酮片(0.1 g/片,云鹏医药集团有限公司,国药准字H34024133),胶体果胶铋胶囊(50 mg/粒,湖南华纳大药厂股份有限公司,国药准字H2045248),双歧杆菌四联活菌片(0.5 g/片,杭州远大生物制药有限公司,国药准字S200060010)。

1.2.2 治疗方案 对照组治疗药物:雷贝拉唑肠溶胶囊,20 mg/次,2次/d,早晚饭前服用;阿莫西林胶囊1000 mg/次,2次/d,早晚饭后服用;呋喃唑酮片0.1 g/次,2次/d,早晚饭后服用;胶体果胶铋胶囊200 mg/次,2次/d,早晚饭前服用,疗程14 d。观察组在对照组基础上加用益生菌(双歧杆菌四联活菌片),3片/次,3次/d,益生菌与抗生素间隔至少2 h,疗程14 d。期间患者自行记录每日不适症状,如出现难以耐受不良反应需向主管医师反馈,必要时停药或及时就诊。

1.3 观察指标

1.3.1 根除率 两组均在治疗结束1个月后再次复查13C呼气试验,结果为阴性则提示根除成功,结果仍为阳性者提示根除失败。按照意向性(ITT)分析和符合方案集(PP)分析两种方法统计根除率,其中ITT分析是对所有纳入研究对象分析,将失访者认为未根除;PP分析是对完成整个试验,依从性好且未失访的研究对象分析。计算方法:(1)ITT根除率(%)=(根除成功人数/该组总人数)×100%;(2)PP根除率(%)=[根除成功人数/(该组总人数-失访人数)]×100%。

1.3.2 不良反应发生率 患者详细记录在治疗期间出现的原有症状加重或者新发症状(如头晕头痛、恶心呕吐、口腔异味、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、皮疹、发热等症状),填写不良反应表格,统计患者服药期间不良反应发生率。

2 结 果

2.1 Hp根除率 对照组根除成功177例,根除失败24例,无失访患者;观察组根除成功176例,根除失败25例,失访患者1例(漏服药物1例)。按ITT分析,对照组根除率为88.06%,观察组根除率为87.13%,两组比较,差异无统计学意义(χ2=0.080,P=0.777);按PP分析,对照组根除率为88.06%,观察组根除率为87.56%,两组比较,差异无统计学意义(χ2=0.023,P=0.879)。

2.2 不良反应发生率 本研究纳入的403例患者均完成了此次治疗期间不良反应随访,两组共49例出现不良反应,其中对照组31例,观察组18例。发生不良反应的主要表现为腹痛腹胀、恶心呕吐、腹泻、便秘、头晕、乏力,其中1例因多次漏服药物退出治疗,多数患者不良反应轻微,治疗结束后不良反应可逐步缓解。对照组不良反应发生率为15.42%,高于观察组的8.91%,差异有统计学意义(χ2=4.000,P=0.045)。

3 讨 论

3.1 抗生素选择对根除率的影响 导致Hp根除失败的原因是多方面的,包括Hp菌株本身的因素,宿主因素、环境因素、疾病种类、治疗方法等,其中Hp对抗生素产生耐药性是导致根除失败的最主要原因[6],在我国,Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐药率呈上升趋势[10],在一项覆盖13 个省市的多中心Hp耐药率研究中,共分离培养1117例Hp菌株,结果表明,甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率分别为78.2%、22.1%、19.2% 和 17.2%,阿莫西林和四环素的耐药率较低,分别为3.4%和1.9%,未发现呋喃唑酮耐药菌株[11]。所以本研究选取阿莫西林及呋喃唑酮这两种抗生素,以期提高根除率,但考虑到呋喃唑酮不良反应大,使用时应注意成人不超过0.4 g/d,全疗程总量不超过3 g;治疗期间禁止饮酒,以避免双硫仑样反应的发生,按照共识推荐的呋喃唑酮剂量(0.1g,10～14 d)应用,安全、有效,且无严重不良反应[12]。本研究入组患者均为新兵,成年男性,且入伍前经过严格查体,肝肾功能均正常,无过敏史,应用呋喃唑酮安全性较高。

3.2 益生菌对Hp根除率的影响 有研究表明,益生菌可以提高Hp根除率,主要机制是益生菌可以在胃黏膜上皮细胞定植,通过与Hp竞争结合位点增加黏蛋白表达,影响Hp的黏附和定植[13]。益生菌可以分泌抗Hp物质,从而抑制Hp的生长[14]。另外,益生菌可以通过调节宿主胃肠道微生物群影响机体的免疫稳态,提高宿主的免疫反应[15]。本研究应用的双歧杆菌四联活菌片含有婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌,这些益生菌可以分泌热稳定活性蛋白,对Hp起到抑制作用,且嗜酸乳杆菌能够耐受胃酸和胆汁破坏,也能够耐受胃蛋白酶水解, 有效抑制和杀灭Hp[16]。但在本研究中对照组及观察组根除率比较,差异无统计学意义,国内外目前也缺乏更多设计严谨的多中心临床研究证实益生菌对Hp根除率的影响,以菌治菌是目前国内外专家关注热点问题,但有效性尚有争议。

3.3 益生菌对不良反应的影响 研究显示,益生菌可降低服药过程不良反应发生率[4,17,18]。主要作用机制是根除Hp过程中抗生素及铋剂会导致肠道菌群紊乱[19,20],可能会产生腹泻、便秘、腹胀等一系列不良反应,而益生菌可以调节肠道菌群,提高患者肠道菌群多样性,同时益生菌可稳定黏膜屏障,修复Hp引起的黏膜屏障破坏[21]。本研究结果也证实,益生菌在改善患者服药期间不良反应方面有明显优势。

3.4 部队群体根除幽门螺杆菌的必要性 Hp主要通过“粪-口”“口-口”“胃-口”途径进行传染[3-5],部队属于高度集中环境,在这种环境中Hp感染率较高[22,23],而Hp与上消化道疾病密切相关。部队群体要面对高强度的训练及复杂的军事因素,有调查显示,官兵因上消化道疾病就诊率及住院率较高,且呈年轻化及逐年上升趋势[24-27]。在新兵中筛查Hp阳性者,并予以根除,可减少因人群聚集引起的集体感染,同时也可以降低因Hp感染引起的消化道疾病的发生率。

综上所述,在新兵中进行Hp筛查与根除,对于增强新兵体能,提高战斗力大有益处,在选择药物方面,应选择根除率较高,不良反应发生率较低方案,减少患者重复用药,缓解用药过程中及后续引起的不适症状,减少医疗支出,同时也能降低Hp抗生素耐药性。本研究表明,含呋喃唑酮的四联14 d方案是一种相对理想方案,加用益生菌能降低不良反应发生率,增加用药安全性和患者依从性,值得推广。