基于颈动脉瞬时波强技术探讨胰岛素抵抗对PCOS患者心血管功能改变的临床研究

焦新宇，陈巍，杜昕苓

(黑龙江中医药大学附属第二医院超声科,哈尔滨 150001)

多囊卵巢综合征(PCOS)好发于青年女性,主要表现为雄激素水平增高、排卵功能障碍、形态学异常等征象[1]。PCOS不仅影响生殖功能,也被专家认定其为影响妇女终身健康的内分泌代谢性疾病。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)常伴随PCOS发生。资料显示,在全球范围内约50%～70%的PCOS患者伴有不同程度IR,而IR与心血管及心脏代谢紊乱性疾病的远期发生具有很强的关联性[2]。以往的研究多为单一评估心脏或血管状态,而对心脏和外周动脉的整体评估,才能反映受检者实际情况。瞬时波强(wave intensity,WI)为近几年一项对心血管整体功能进行评价的新技术,用外周动脉任意点瞬间压力与血流速度变化的乘积来反映心血管功能改变[3]。该技术不但可以提供动脉弹性状态还能反应心脏功能改变,在临床应用上存在巨大潜力。本次研究旨在通过应用WI技术,对PCOS-IR患者外周血管弹性及左心功能进行早期评估,为后续临床诊疗效果提供新依据。

资料和方法

一、研究对象

收集2021年6月至2022年12月就诊于黑龙江中医药大学附属第二医院的PCOS患者的临床资料。

纳入标准:(1)年龄22～44岁;(2)超声显示颈动脉内中膜厚度(intima media thickness,ITM)正常者(ITM<0.12 cm);(3)PCOS诊断依据我国《多囊卵巢综合征内分泌专家共识》2018年诊断标准[4];(4)IR的诊断标准依据《胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见》[5],将胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)≥2.69作为IR。

排除标准:(1)颈动脉硬化斑块者;(2)既往心血管病病史、其他内分泌及肿瘤性疾病、自身免疫病、急慢性感染等;(3)近3个月服用类固醇、降糖药、降脂药以及其他改变代谢功能和生殖功能的药物等;(4)妊娠期及哺乳期。

根据纳入排除标准,本研究共纳入患者135例,平均年龄(29.6±5.4)岁。该项目已获本院伦理委员会批准(2021-K170)。

二、研究方法

1.分组:依据体质量指数(BMI)分为BMI正常(18.5～24 kg/m2)组和BMI异常组(≥24 kg/m2);再以HOMA-IR值将BMI正常组和异常组分别分成NIR亚组(HOMA-IR<2.69)和IR亚组(HOMA-IR≥2.69)。

2.血清指标检测:于月经干净后3～5 d晨起空腹抽取患者静脉血,3 000 r/min离心10 min后取上清,采用化学发光免疫法测定患者空腹胰岛素、血清总睾酮(TT)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、B型钠尿肽(BNP)、肌钙蛋白Ⅰ(Tn Ⅰ)等血清参数。采用全自动生化分析仪检测空腹血糖、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B与载脂蛋白A1比值(apoB/apoA1)等血清参数。

3.WI参数测定:采用日本ALOKA公司生产的ARIETTA 70彩超诊断仪进行WI检测,配置频率为2.1～5.0 MHz的低频相控阵探头、2～12 MHz的高频线阵探头,机器内置WI分析软件。受检者去枕平卧充分露出颈前部,在距离右颈动脉分叉约2 cm的颈总动脉处放置采样区。记录如下血管参数:僵硬度(β)、血管压力-应变弹性系数(Ep)、顺应性(AC)、单点脉搏波速度(PWVβ),负向波面积(NA);心脏参数:瞬时加速度波强峰值(W1)、瞬时减速度波强峰值(W2)、心电图R波至W1波顶点时间(R-1st)、W1波顶点到W2波顶点的时间(1st-2nd)。

4.常规血管超声及心脏超声测定:受检者仰卧于诊床,测量并记录颈动脉参数ITM。随即受检者侧卧于诊床,暴露前胸部,测量心脏参数如下:左心房内径(LAD)、每搏输出量(SV)、左心室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期峰值流速E、二尖瓣口舒张晚期峰值流速A。上述参数均在受检者状态稳定下检测,测5次后取平均值。

5.观察指标:患者基本情况包括BMI、腰臀比(WHR)、静息状态下的收缩压(SBP)和舒张压(DBP);血清学指标包括性激素(TT、LH/FSH)水平、血脂(TC、TG、Apo B/A1)、血清心功能指标(Tn Ⅰ、BNP)、hs-CRP、HOMA-IR;WI参数以及心脏、血管超声参数。

三、统计学分析

结 果

一、患者的一般情况及血清学参数

共纳入135例PCOS患者,其中BMI正常组76例,BMI正常者中伴有IR患者20例(26.32%);BMI异常组59例,其中伴有IR患者26例(44.07%)。BMI异常组的PCOS患者中IR的发生率显著高于BMI正常组(χ2=4.660,P<0.05)。

进一步的亚组分析显示:BMI正常的PCOS患者,NIR亚组和IR亚组的年龄、WHR、SBP、DBP等一般参数及血清学参数比较均无显著差异(P>0.05)(表1)。BMI异常组的PCOS患者,NIR亚组和IR亚组年龄、SBP、DBP、LH/FSH、hs-CRP、TnI、BNP比较均无显著差异(P>0.05),但IR亚组中WHR、TC、TG、TT、Apo B/A1值较NIR亚组显著增高(P<0.05)(表2)。

表1 BMI正常患者中NIR亚组与IR亚组的一般参数与血清学参数比较(-±s)

表2 BMI异常患者中NIR亚组与IR亚组的一般参数与血清学参数比较(-±s)

二、WI参数检测的可重复性

WI参数测定及分析如图1所示,检测结果表明,每组同一检测者WI参数重复测量可信度良好(ICC均>0.75,P<0.05)。

图1 WI测定的操作界面(左侧)及分析界面(右侧)

三、各组患者间的常规心血管参数

比较不同BMI条件下NIR亚组和IR亚组的常规心血管参数,结果显示:BMI正常者中,NIR亚组和IR亚组间ITM、LAD、SV、LVEF、E/A均无显著性差异(P>0.05)(表3)。BMI异常患者中,IR亚组的ITM值显著大于NIR亚组,而E/A值显著低于NIR亚组(P<0.05)(表4)。

表3 BMI正常患者中NIR亚组与IR亚组的常规心血管参数比较(-±s)

表4 BMI异常患者中NIR亚组与IR亚组的常规心血管参数比较(-±s)

四、各组患者间的WI心血管参数

比较不同BMI条件下NIR亚组和IR亚组的WI血管参数,结果显示:BMI正常者中,NIR亚组和IR亚组PWVβ、NA值及W2值、R-1st值、1st-2nd值均无显著性差异(P>0.05),IR亚组β、Ep值均显著高于NIR亚组(P<0.05),IR亚组AC值、W1值均显著低于NIR亚组(P<0.05)(表5)。

表5 BMI正常患者中NIR亚组与IR亚组的WI心血管参数比较(-±s)

在BMI异常的PCOS患者中,IR亚组β、Ep、PWVβ、NA值、R-1st值均显著高于NIR亚组,而AC值及W1值、W2值均显著低于NIR亚组(P<0.05),两组间的1st-2nd值无显著差异(P>0.05)(表6)。

表6 BMI异常患者中NIR亚组与IR亚组的WI心血管参数比较(-±s)

五、WI参数相关性比较

为了进一步分析IR对PCOS患者外周血管弹性及左心功能影响,我们在所有PCOS-IR患者中进行了WI参数与IMT、HOMA-IR、LVEF的相关性分析。结果显示,β、Ep、PWVβ、AC、NA分别与IMT具有相关性(r=0.80、0.72、0.64、-0.76、0.68,P均<0.05);β、Ep、PWVβ、AC、NA分别与HOMA-IR具有相关性(r=0.79、0.77、0.63、-0.78、0.70,P均<0.05);W1与LVEF、HOMA-IR具有相关性(r=0.72、-0.74,P均<0.05)(表7)。

表7 WI参数与IMT、HOMA-IR、LVEF相关性分析

讨 论

PCOS是妇科常见的生殖内分泌疾病,病因较为复杂,具有表型多样性和遗传异质性[6]。PCOS患者同时伴有许多高风险因素,如糖脂紊乱、腹型肥胖和代谢综合征等,致使其心血管病变发生率显著增高。国外学者对于PCOS患者心功能的研究中,Gazi等[7]对48例PCOS患者和38例健康者进行组织多普勒超声成像,发现PCOS患者表现为心房内及心房间传导延迟时间增加、左房被动排空容积和被动射血分数降低等心血管参数的异常改变。Aldrighi等[8]通过高分辨率血管超声和实时心肌声学造影检测,发现伴有IR的PCOS患者血流速度和冠状动脉血流储备参数低于无IR者,证实了IR对PCOS心肌血流及动脉循环的影响。本研究发现,随着BMI值的增加,PCOS患者IR的发生率增加,其原因可能是脂肪细胞释放的多种脂肪因子,干扰了胰岛素信号通路中受体基因的表达。本研究在BMI正常者中,IR组和NIR组间比较常规参数无异常,而在BMI≥24 kg/m2的PCOS患者中,IR组中TC、TG、TT、Apo B/A1水平显著高于NIR组,说明胰岛素抵抗对于PCOS患者中肥胖者的脂代谢及性激素代谢的影响较BMI正常者中更为显著。

众多研究表明,IR在心血管风险增加过程中起着核心作用,因此对于PCOS-IR患者心血管功能的早期评估具有重要意义[9]。WI是指将外周动脉上任意点瞬间管径压力改变(ΔP/Δt)和该处速度改变(ΔU/Δt)的乘积来反映心脏及外周动脉血流动力学的关系及功能,最早这一概念是由英国学者Parker等[10]提出。根据血流动力学特点,在循环系统中心脏舒缩产生的能量推进血液流动并延血管壁传播,外周血管直径和压力随之发生周期性的变化,因此WI技术可以提供外周血管弹性及心脏功能变化的相关参数。本次研究将循环系统整体功能作为评价标准,引用了WI技术。WI技术具有实时、无创、可重复性强等优点,通过WI曲线能够获得具有重要临床意义的参数和波形,现已逐步应用到众多医学领域中[11]。

本研究结果显示,在BMI正常者中,常规超声参数在PCOS-NIR亚组和PCOS-IR亚组间无显著差异,但WI参数β、Ep、AC、W1值在IR亚组发生了改变;在BMI≥24 kg/m2患者中,IR亚组β、Ep、PWVβ、AC、NA、W1、W2、R-1st值均发生了改变,且随着BMI的增加,WI参数值变化越显著。说明WI参数能够早于常规参数发现PCOS-IR患者外周血管弹性及左心功能的改变。在WI参数中,“β”代表外周血管动脉硬化的程度,“Ep”代表血管压力与血管的弹性的变化,“PWVβ”代表外周血管的扩张性,“AC”及“NA”代表外周血管阻力及顺应性。PCOS-IR亚组中上述参数发生不同程度改变,分析原因可能是由于IR能够损伤PCOS患者血管内皮及血管壁,同时与一氧化氮(NO)生成减少、NO释放后内皮细胞的失活以及内皮缩血管肽-1等血管收缩剂分泌及合成过量有关[12-13],这使得循环血管收缩、外周阻力增大。除此之外在曲线波形中,“W1”代表了左心室在快速射血期所产生的前向压缩波,其峰值代表左心室收缩功能。“W2”其机理形成复杂,代表了左心室收缩晚期至舒张早期的前向膨胀波,与左心室心肌松弛时间常数(τ)有明显关联,代表左室的松弛性及舒张功能[14]。在本研究结果中W1值、W2值在BMI正常者和BMI≥24 kg/m2患者的IR组中均有不同程度减低,其机制可能为IR能促进ROS/p38 MAPK信号通路表达,造成心肌代谢紊乱、心肌弹性能力减弱[15]。同时心脏收缩末期左室主动射血停止时左心室的惯性力降低,左室排空速率减慢,造成左室充盈不良。本研究WI中“R-1st”代表射血前期时间,“1st-2nd”代表射血期时间,结果中IR亚组R-1st值增高,说明在等容收缩期左心室压力升高速率减缓,间接反映PCOS-IR病人左心室收缩能力减弱。三组间1st-2nd差异无统计学意义,可能是受个体差异所致,其关联性需进一步探究。除此之外,IR还可促进PCOS患者肿瘤坏死因子-α等相关炎症因子生成,促使心肌微血管内皮细胞表面脂肪酸转运蛋白4表达增高,从而使心肌脂肪酸转换进行性增加,使心肌对萄糖的利用率下降,最终造成心功能受损[16]。本研究结果与以往研究结果相近[17],可见IR可以能够通过多种途径对PCOS患者心血管功能造成损害,并能通过WI技术及早显现。

进一步的相关性分析结果显示,WI参数与多个心血管功能指标具有较高的一致性。在PCOS-IR患者中,β、Ep、AC分别与IMT有明显相关性,与常规超声比较,WI血管参数能够在PCOS-IR患者内膜变厚及斑块生成前更早期、灵敏的评估血管弹性状态。除此之外W1与LVEF成显著正相关,与何娟等[18]研究结果一致。由于临床对于左心功能的改变多依赖于LVEF,但是LVEF不能评估亚临床症状的心功能变化,因此W1可作为早期评估PCOS-IR患者心功能改变的可靠参数。

综上所述,IR能够影响PCOS患者心血管功能,加速年轻女性远期疾病的发生,通过WI技术的应用,能够以心脏和外周动脉为整体及早发现PCOS-IR病人血管弹性及左心功能变化,为临床及早干预及后续治疗提供了定量、客观的评估依据。本文仍有不足之处,由于样本量有限,PCOS患者表型多样,后续将扩大样本并针对不同表型PCOS患者治疗前后WI参数变化做进一步深入分析。