炎症相关标志物在原发性肝癌TACE治疗预后中的意义

谭舒丹,王统华

(1.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000;2.右江民族医学院附属医院消化内科,广西百色 533000;3.右江民族医学院附属西南医院暨百色市人民医院消化内科,广西百色 533000)

根据原发性肝癌诊疗规范(2022年版本),目前治疗肝癌的方法主要有外科治疗、肝移植术、局部消融治疗、肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系统治疗等多种手段。TACE作为巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期 B期患者的标准治疗方案,接受TACE治疗的患者占90%以上。在肿瘤发生前,炎症微环境已经存在,慢性炎症与肿瘤的发生发展、复发转移及免疫逃逸等关键环节都有着深远的影响。而机体的炎症与免疫水平可以通过检测炎症反应标志物的大小来反映,识别和预测因素对于肝癌TACE患者预后具有重大临床意义。

1 中性粒细胞和中性粒细胞-淋巴细胞比值及衍生指标

1.1 中性粒细胞有研究发现,在肿瘤患者的癌组织中可以分泌趋化因子使循环的中性粒细胞聚集到肿瘤生长部位[1],称为肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils,TAN)。TAN有两种亚型,对肿瘤有双向作用,即抑制肿瘤的N1型和促进肿瘤的N2型[2]。其中N2型可以通过多种途径来参与肿瘤发生和发展过程：(1)通过释放氧自由基,引起氧化应激反应,使基因发生突变并抑制修复,从而诱导肿瘤的发生;(2)分泌的多种细胞因子和酶,降解细胞外基质,促进肿瘤细胞的侵袭和远处转移以及抑制T淋巴细胞的增殖,降低机体抗肿瘤免疫,阻断肿瘤凋亡途径,同时还能通过释放血管内皮生长因子,形成新生血管,从而促进肿瘤细胞的增殖;(3)循环中的肿瘤细胞可以被中性粒细胞外诱捕获,有利于肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,进而使肿瘤发生迁移和侵袭[3-4]。

1.2 中性粒细胞-淋巴细胞比值中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)定义为外周血中性粒细胞与淋巴细胞绝对计数的比值,是近年来炎症相关指数研究的热点。大量研究表明NLR可有效预测肝癌TACE治疗后的疗效。一项荟萃分析表明,在接受TACE治疗的肝癌患者中,术前高NLR与肿瘤血管浸润密切相关[5]。另一项荟萃分析表明,术前NLR与接受根治性肝切除术的肝癌患者的预后密切相关,可作为有效的预后预测指标[6]。dNLR为(外周血白细胞-中性粒细胞计数绝对值)/淋巴细胞计数绝对值,该指标为避免在没有淋巴细胞计数的情况下,由NLR进一步演变而来。ISMEAEL等[7]研究表明高dNLR的肝癌患者比低dNLR患者具有更差的总生存期(OS)及无复发生存期。CHO等[8]研究了605例接受TACE治疗的HCC患者,发现NLR和FIB-4是疾病进展的独立危险因素,而NLR是生存的独立预后因素。另外,YOUNG等[9]回顾性研究457例接受TACE治疗患者,NLR预测无进展生存期(PFS)和OS可能优于其他炎症评分(PLR、ALRI和SII),说明NLR可能是HCC患者TACE术后的独立危险和预后因素。

2 血小板和血小板-淋巴细胞比值

2.1 血小板研究发现,血小板与肿瘤的生长和转移密切相关,肿瘤细胞主要可通过激活血小板促进自身的转移。目前研究发现,血小板除了将循环肿瘤细胞包裹在血栓当中来保护其不被自然杀伤细胞溶解外,还可以帮助逃避免疫监测,并且能分泌各种生物活性因子来促进肿瘤生长和血管生成[10]。目前已有报道血小板数量的增加与肿瘤患者的不良预后相关[11]。

2.2 血小板与淋巴细胞比值一项324例行肝移植治疗的肝癌患者的多中心队列回顾性研究显示,血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)和NLR不仅可作为肝移植前的变量预测患者的OS和肝癌复发率,而且在肝移植后也有预测预后的价值[12]。有报道称NLR、PLR是射频消融(RFA)治疗肝癌患者的无病生存期的预测因素,低NLR、PLR患者的无病生存期均明显高于高NLR、PLR患者[13]。有研究显示术前NLR、PLR较高的肝癌患者,无论是根治性手术切除、靶向药物治疗或是TACE等治疗,其预后都相对较差[14]。方旭东等[15]研究经TACE治疗的肝癌患者,发现PLR越高其生存率越低。

3 淋巴细胞和淋巴细胞-单核细胞比值

3.1 淋巴细胞淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分,其中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在肿瘤特异性免疫应答中起重要的作用。TIL在肿瘤微环境中受到不同的细胞因子和细胞活化机制的影响,可产生不同的免疫应答。术前外周血单核细胞是恶性肿瘤如HCC术后复发的独立危险因素,淋巴细胞减少对HCC的复发有预测价值。有相关报道称在肿瘤中心或肿瘤浸润边缘的淋巴细胞占比高的患者,其复发风险低、生存期相对较长[16]。

3.2 淋巴细胞-单核细胞比值淋巴细胞-单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)相对于TIL可能具有更好的预测价值,研究发现,恶性肿瘤和单核细胞在预后方面密切相关,所以单核细胞和肝癌患者的低生存率有十分密切的联系[17]。多中心的回顾性研究表明[18],LMR可预测晚期HCC患者的OS,有助于提高临床医生对其预后的评估。在对172例接受TACE和RFA治疗的肝癌患者的回顾性研究结果显示[19],LMR与肝癌的预后相关。LIU等[20]的研究发现,在接受TACE治疗的180例巨大HCC的患者中,较低的LMR值能够预测较短的中位OS。在一项前瞻性研究中纳入了48例大HCC患者,结果显示LMR是复发的独立预测因素[21]。以上的这些研究无一例外都显示出LMR可作为预测接受TACE治疗的肝癌患者生存期的独立预后因素,为临床医生更好地评估TACE治疗肝癌患者的预后提供了参考依据。

4 C反应蛋白和淋巴细胞-C反应蛋白比率

4.1 C反应蛋白有研究表明,恶性肿瘤的发生与患者血清CRP升高具有相关性,张迪铭等[22]对220例恶性肿瘤患者研究发现,恶性肿瘤患者CRP水平均高于非恶性肿瘤患者。韩会敏[23]在对肝癌TACE术后感染的研究中发现,感染组患者血清CRP、PCT水平较非感染组患者高,提示血清CRP、PCT对肝癌TACE术后感染具有一定诊断价值。研究已证实血清CRP水平升高可预测肝癌患者在接受移植、TACE和RFA治疗后预后不良[24]。CRP可对恶性肿瘤感染性疾病患者的临床诊断工作产生积极影响,适于推广使用。

4.2 淋巴细胞-C反应蛋白比率淋巴细胞-C反应蛋白比率(LCR)最近被提出作为预测肿瘤结果的一种新方法。LU等[25]回顾性研究纳入1625例接受TACE作为初始治疗的HCC患者,通过多变量分析格拉斯哥预后评分(glasgow prognostic score,GPS)、改良的格拉斯哥预后评分(mGPS)及高灵敏度改良的格拉斯哥预后评分(hs-mGPS),与NLR、PLR、预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)及全身免疫炎症指数(systemic immune-index,SII)进行对比,发现只有LCR分数是重要且独立的预测因素,LCR分数的预测准确性优于其他基于炎症的分数。

5 降钙素原

降钙素原(procalcitonin,PCT)属于降钙素前体蛋白质,与临床预后效果及感染严重程度关系密切。目前,临床除因病菌感染而发生发热症状外,肿瘤组织也会出现致热因子释放,继而诱发癌性发热。肿瘤患者因自身免疫力下降,抵抗力较弱,一旦发生继发感染,往往会对其生命健康构成巨大威胁。张肖等人[26]研究显示,肿瘤感染发热患者中,与中性粒细胞计数(NEUT)、PCT、hs-CRP相比,仅血清PCT水平显著高于肿瘤热患者,提示血清PCT可能在鉴别肿瘤患者肿瘤热与感染性发热方面有重要意义。PCT在预测脓毒症肝脓肿方面具有较高的敏感性和特异性,优于其他数据如NEUT和NEUTP(中性粒细胞百分比)[27]。恶性肿瘤患者感染性疾病中血清CRP和PCT二者联合检测较单独检测诊断效能更优。PCT对于肿瘤感染发热,特别是肝癌患者TACE治疗后肝脓肿和脓毒症诊断优于其他炎症因子。

6 全身免疫炎症指数

SII的计算公式为血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数,是一种集中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数于一体的综合指标,能全面地反映宿主免疫和炎症状态的平衡。LI等[28]研究包括3557例肝癌患者TACE治疗前高SII与TACE后OS不良之间存在显著关联。在随访时间为≤24个月的研究中,较高的SII与不良OS相关,但在随访时间为>24个月的研究中,这种关联没有差异。治疗前较高的SII与TACE后HCC患者低生存率相关。SII 对于预测 TACE后肝细胞癌患者预后可能很有价值。YOUNG等[29]回顾性研究167例HCC经TACE治疗的145例患者,表明治疗前和治疗后NLR和SII可能与OS相关。

7 预后营养指数

PNI其计算公式为,PNI=人血白蛋白(g/L)+ 5×淋巴细胞总数(×109/L),是系统性炎症的重要指标,最早用于评价患者的营养及免疫状况,后来也成为预测肝病患者生存期和生活质量的主要工具。MÜLLER等[30]研究在10年期间280名接受TACE初治患者,评估了ALBI分级、PNI和新型ALBI-PNI对中位OS的影响,得出ALBI-PNI的一致性指数分数优于ALBI、PNI4、BCLC、HAP、mHAP-Ⅱ。因此,ALBI-PNI对于接受TACE的HCC患者能更好地反映免疫营养状态和肝功能。FAN等[31]研究表明,在144例HCC TNM I患者中,低PNI仍然是OS和RFS的独立预后因素,显示低PNI与不良OS和RFS显著相关。

8 格拉斯哥预后评分

GPS是同时考虑炎症及营养状态的评分。有报道该评分能预测肿瘤患者预后,然而在肝癌患者中的评估罕有报道。刘晓赟等[32]研究表明术前GPS评分是HCC患者术后总体生存率和无瘤生存率的危险因素。一项关于乙型肝炎病毒相关HCC患者TACE术后预后的研究分析,发现GCS优于其他炎症评分,GPS和CLIP(意大利肝癌计划)的联合使用可以提高总体生存的预后能力[33]。根据综合评分,可以选择最有可能从TACE中获益的患者,并预测这些患者的生存获益。

9 小结与展望

综上所述,这些炎症相关评分可适用于HCC患者的风险分层,并用于指导肝癌TACE患者的筛选,评估术后的预后尽管有一定的局限性,目前仍亟待进行一系列前瞻性研究从而验证这些炎症指数的预后价值,进而真正筛选出合适的指标,并根据研究的机制个体化干预,给患者理想的个体化治疗,从而改善HCC TACE术后的复发困境。