药物与乳酸酸中毒的药品不良反应信号挖掘与分析Δ

晏声蕾,陈加飞,单雪峰,王红梅(1.重庆市巴南区人民医院药剂科,重庆 4010; .重庆医科大学附属璧山医院药学部,重庆 40760; .重庆医科大学附属第一医院药学部,重庆 400016)

乳酸是人体细胞代谢的重要产物,为判断疾病预后的重要标志物之一,危重症患者血液中乳酸浓度升高与患者死亡率具有相关性,加强乳酸监测和乳酸酸中毒的识别,发现药物对乳酸酸的影响作用,对临床具有重要意义。正常人体乳酸生成与消耗是一个动态平衡的过程,葡萄糖通过无氧酵解途径产生丙酮酸,丙酮酸经乳酸脱氢酶催化作用产生乳酸,乳酸经肝脏和肾脏排出[1]。上述过程中,部分药物可通过影响乳酸的产生、代谢和排泄过程,导致乳酸酸中毒。乳酸酸中毒可分为A型乳酸酸中毒和B型乳酸酸中毒:A型乳酸酸中毒主要是由于组织缺氧,如心源性休克、一氧化碳中毒和癫痫等导致;B型乳酸酸中毒无组织缺氧证据,包括B1型、B2型和B3型,其中B1型与潜在疾病相关,B2型与药物和毒素相关,B3型与先天代谢相关[2]。近年来,关于B2型中药物相关乳酸酸中毒的报道增多。本研究探讨了乳酸酸中毒相关药物,可对进一步辅助临床诊断、有效地为后续药物警戒工作提供参考,具有一定的现实意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,利用开放药物数据平台OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)收集导致乳酸酸中毒的药品不良反应/事件[3-4]。搜索关键词为“lactic acidosis”,搜索时间为2004—2022年,收集的内容包括患者基本信息(性别、年龄和国家)、药物基本信息(名称、剂量、给药途径)以及患者结局等,不良事件报告纳入范围为所报道的药物为首要怀疑药物。

1.2 方法

2 结果

2.1 不良事件报告基本情况

最终纳入18 114份药物为首要怀疑的乳酸酸中毒不良事件报告,涉及18 114例患者。其中,女性患者8 121例(占44.83%),男性患者7 599例(占41.95%),未知性别2 394例(占13.22%)。以成年和老年患者为主。7 599例男性患者中,<18、18～65和>65岁者分别为360例(占4.74%)、3 822例(占50.30%)和3 013例(占39.65%),未报告年龄404例(占5.32%);8 121例女性患者中,<18、18～65和>65岁者分别为491例(占6.05%)、3 478例(占42.83%)和3 669例(占45.18%),未报告年龄483例(占5.95%)。18 114份报告中,报告数排序居前3位的国家为美国、法国和德国,分别为4 884份(占26.96%)、2 119份(占11.70%)和1 796份(占9.91%),我国仅215份(占1.19%)。有关药品不良事件结局主要为死亡、危及生命和导致患者住院时间延长,报告数分别为3 987份(占22.01%)、5 841份(占32.25%)和13 123份(占72.45%)。

2.2 乳酸酸中毒不良反应信号涉及药物

纳入分析最终得到31个不良反应信号,频次排序居前20位的药物见表1。涉及药物类别较多的为消化道和新陈代谢药物、心血管系统药物、系统用抗感染药物和神经系统药物,见表2。

表1 乳酸酸中毒不良反应信号频次排序居前20位的药物Tab 1 The top 20 drugs ranked by the frequency of adverse reaction signals of lactic acidosis

3 讨论

FAERS数据库是不良事件自发呈报系统,可由卫生工作人员或患者自发呈报,根据《国际医学用语词典》中的首选术语和系统器官分类对药品不良反应进行规范的分类、描述。FAERS数据库具有大量真实世界数据样本的优点,但也具有不完整、重复、不规范和缺乏专业性等特点。FAERS数据库纳入了各国的不良事件,本研究中上报不良事件数据居前3位的国家为美国、法国和德国,合计占总报告数的48.58%;其次为意大利、英国和西班牙,分别占总报告数的8.08%、7.02%和3.02%;而我国仅占1.19%,因此,可能存在人种的偏倚风险,但可以为药物警戒工作提供参考依据。而OpenVigil 2.1数据平台在提取不良事件报告的同时排除了不完整的报告,因此,仅有约67.5%的FAERS数据库中的病例报告被纳入并进行后续分析[4]。

A型乳酸酸中毒是最常见的类型,而B型乳酸酸中毒相对少见,多种原因可导致乳酸酸中毒,因此,对于医务人员来说,快速识别乳酸酸中毒的原因是一个挑战。本研究发现,信号频次排序居前20位的药物中,系统用抗感染药占比最多,其次为消化道及代谢药物;有8种药物的药品说明书将乳酸酸中毒列入“不良反应”项,分别为核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂(齐多夫定、司他夫定、恩替卡韦、替诺福韦、去羟肌苷、阿德福韦二匹酯)、抗菌药物(利奈唑胺)和二甲双胍。考虑到核苷酸类逆转录酶抑制剂、利奈唑胺和二甲双胍是导致乳酸酸中毒相对概率较大的药物,从而有助于快速识别导致乳酸酸中毒的药物,有助于病情的救治。ROR和PRR具有灵敏度高的优点,检出的不良反应信号仅能表明统计学上的差异,对于是否具有生物学上的联系还需要进一步分析。

心源性或低血容量性休克、严重心力衰竭、脓毒症是乳酸酸中毒最常见的原因。多种危险因素可能导致乳酸酸中毒,如老年、肝肾功能不全、药物使用过量、合用其他药物等。二甲双胍作为报告例数最多的药物,目前导致乳酸酸中毒的机制却并未完全阐明,原理可能为其聚集于细胞线粒体中,干扰电子传递链复合体1功能,抑制电子传递,最终有利于丙酮酸转化为乳酸,并同时抑制乳酸的进一步转化[2]。虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性,但在一些具有高危因素的患者中应用二甲双胍,则可能诱发乳酸酸中毒,常见危险因素包括肾衰竭、肝功能受损、老年、酗酒、合用静脉造影剂、超剂量应用等[8];恩格列净、卡格列净和达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂,降低血糖的机制为抑制近曲小管葡萄糖的重新吸收,促进葡萄糖从尿液排出,最常见的不良应为糖尿病酮症酸中毒,其次为肾功能不全和尿路感染等[9]。文献报道,SGLT-2抑制剂检测出乳酸酸中毒相关不良反应信号[10];但相比于其他不良反应信号强度相对较低,即相对于其他不良反应,其发生概率相对更低。另外,乳酸酸中毒是糖尿病酮症酸中毒的常见表现之一,SGLT-2抑制剂导致的乳酸中毒可能于酮症酸中毒机制相关[11]。虽然二甲双胍与SGLT-2抑制剂常联合应用,且均有导致乳酸酸中毒不良反应的可能性,但目前尚无研究结果表明二者合用是否会增加乳酸酸中毒的风险[11]。本研究发现,除双胍类、核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂、利奈唑胺外,其他药物如肾上腺素、丙泊酚、茶碱、沙丁胺醇、奥沙利铂等也可能导致乳酸酸中毒,且有相关文献报道[12]。在临床用药过程中,对于肝肾功能损伤的患者,应避免过量或同时使用多种可导致乳酸酸中毒的药物。

虽然药物导致乳酸酸中毒的概率较低,但死亡率较高,且不同药物导致不良事件结局有一定差异。乳酸酸中毒患者通常病情危重,需要立即处理并密切监护,必须根据病情迅速做好既全面又准确的诊断和治疗。在应用易导致乳酸酸中毒的药物期间,应定期评估患者心肾功能及机体状态,特殊情况下应监测乳酸水平,必要时短期停用。通过了解不同的药物导致乳酸酸中毒的机制,有助于提高医务工作者对易导致乳酸酸中毒不良反应药物的认识,降低临床用药风险。