基于决策树模型的注射用血栓通(冻干)联合常规治疗用于不稳定型心绞痛的成本-效果分析Δ

崔 鑫,席俊羽,李 薇,谢雁鸣#,黎元元#(.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 00700; .北京大学医药管理国际研究中心,北京 009)

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是由于心肌急性缺血引起的综合征[1]。一项疾病负担研究结果显示,2017年全球有126 451 500例缺血性心脏病患者,已成为全球死亡的主要原因[2-3]。有研究结果显示,冠心病的疾病负担以122.0%的绝对增幅排在第2位[4-5]。因此,面对UAP患者及其社会经济负担的压力,迫切需要制定具有高效性、安全性和经济性的治疗方法,不仅可以及时缓解症状、改善患者的生活质量,以促进患者的健康;还可以降低医疗资源的消耗和患者的治疗费用,减轻社会的经济负担,并为可持续的卫生体系发展做出贡献。注射用血栓通(冻干)[Xueshuantong Injection(Lyophilized),XIL]具有活络通脉、祛瘀活血的功效,在临床上主要被用于瘀血阻络型胸痹心痛等[6]。XIL是《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[7]推荐的临床治疗用药,已完成了多项上市前和上市后的相关研究,为其安全性和有效性提供了可靠的证据支撑[8-11]。然而,目前对于XIL治疗UAP的经济性评价仍存在一定的缺失。因此,本研究旨在填补这一研究空白,通过基于一项Meta分析的评价结果,构建了一种治疗UAP的决策树模型,以评估其经济性,有助于临床医师在决策制定过程中更加合理地选择和应用XIL作为治疗方案,以提高临床效果并优化医疗成本。此外,在当前医疗资源紧张和医疗费用不断增长的背景下,评估XIL的经济性价值对于医疗系统的可持续发展具有重要意义。通过提供疗效和经济学参考依据,以期为医疗部门制定科学决策和推动合理用药提供支持,进一步优化卫生医药服务的质量和效益。

1 资料与方法

1.1 研究角度

本研究以卫生体系角度进行评价,仅考虑了直接医疗成本(direct medical costs,DMC)方面的因素,包括药物费用、医疗设备使用费、住院费用等。本研究将重点关注上述DMC,并将其纳入成本-效果分析中,以评估XIL治疗UAP的经济性。

1.2 干预措施

1.3 Meta分析

1.3.1 文献纳入与排除标准:(1)研究类型为随机对照研究,语种不限。(2)研究对象为UAP患者。(3)对照组干预方案为西医常规疗法,观察组干预方案为在对照组基础上加用XIL。(4)结局指标包含心绞痛症状疗效。(5)排除标准,文献数据严重错误;XIL剂型非冻干粉末;用药途径为负压、雾化,或干预措施中存在其他中成药、耳穴、针灸等。

1.3.2 文献检索方法:为了获得全面的研究信息,本研究采用多渠道的文献检索策略。中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)。同时检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library和Embase等英文数据库,以确保获取全球范围内的相关研究,从而增加研究的可靠性和适用性。在检索过程中,运用主题词和自由词相结合的方式,以确保涵盖相关研究的广度和深度。检索范围包括与XIL治疗UAP的经济性评价相关的文献。也搜索了灰色文献,以获取更全面的信息。检索的截止时间为2022年8月。

1.4 药物经济学评价

1.4.1 模型结构:本研究采用决策树模型对XIL联合常规治疗与常规治疗两种干预方式在UAP患者中的成本-效果进行分析。决策树模型结构图展示了一个可视化和直观的框架,用于评估不同干预策略的经济性,见图1。在决策树模型中,不同的干预路径代表不同的治疗选择和相关费用。通过考虑患者的病情和特定的治疗决策节点,模型能够呈现出不同干预方案的成本和效果,并提供基于上述指标的经济性评估。

图1 决策树模型结构图Fig 1 Structure diagram of decision tree model

1.4.2 成本参数:(1)药品成本。本研究中两组治疗方案的安全性较好,因此,未将处理不良反应所产生的衍生成本纳入考虑。XIL的药品价格,以2022年《中成药省际联盟集中带量采购公告(第5号)》[13]发布的最新集采中标价格计算每毫克的基础费用值及其波动变化值。根据临床有效率来源的临床研究,本研究对XIL治疗UAP的药物剂量进行了设定。患者1日用药1次,1次500 mg,连续治疗14 d。XIL的药品成本信息见表1。(2)不同治疗方案的DMC。本研究选择卫生体系角度来评价经济性,因此,主要考虑了UAP患者在诊疗过程中的DMC。对照组患者的DMC包括UAP的检查费用、住院费用和常规用药费用,观察组患者的DMC包括对照组的DMC和XIL的药品费用。本研究所统计的数据是基于2020年我国环境下UAP患者的DMC,所使用的成本参数来自于文献[14],见表2。本研究所涵盖的成本参数和数据来源都是基于特定时间和地点的情况,即2020年的我国环境。在不同时间和地点,由于医疗费用的变动和差异,可能会导致成本评估结果有所不同。因此,在将研究结果应用于其他环境时,应谨慎考虑适应性和可行性,并结合实际情况进行合理调整。

表1 XIL的药品成本信息Tab 1 Drug cost information of XIL

表2 不同治疗方案的DMC(元)Tab 2 DMC of different therapeutic regimens(yuan)

1.4.3 效果参数:本研究的效果参数来源于有效性部分的Meta分析。疗效评价标准参照《中药临床药理学》[15]制定。

1.4.4 贴现率:根据指南的规定,对于短期临床干预研究,如本研究所涉及的14 d干预周期,常常不需要进行贴现处理[16]。贴现是一种将未来的效果和成本转换为现值的方法,常用于长期研究或决策分析中,以考虑时间价值和资源的折现效应。然而,在本研究中,由于临床干预周期较短,且模型模拟的成本和效果周期远小于1年,因此贴现的影响可以忽略不计。

1.5 分析方法

Meta分析部分由2名研究者独立筛选文献,意见不一致时请第三方人员评定。同时,选择Cochrane风险评估工具对纳入的原始研究的质量进行评估。选择Cochrane协作网的RevMan 5.4.3软件进行Meta分析。

本研究基于Treeage Pro软件构建了XIL治疗UAP的决策树模型,旨在进行经济性评价,比较两组干预方案的经济性。采用增量成本-效果比(ICER)作为研究结果经济性的衡量指标。在敏感性分析方面,考虑了UAP的常规治疗成本、两组效果参数、用药依从性、XIL的药品单价以及用药时间等敏感性参数对结果的影响。此外,参考概率敏感性分析中的患者个人意愿支付价格(WTP),设定了WTP阈值,并根据该阈值比较两组方案的经济性。

通过敏感性分析,能够评估各参数对研究结果的影响程度,进一步验证研究的可靠性和稳健性,进而帮助研究者更全面地理解经济性评价的结果,并为决策制定提供更可靠的依据。为了对各参数的敏感性进行全面考量,本研究设定患者用药时间和UAP常规治疗成本的参数变化区间为基础值±20%;对于两组干预方案的临床有效率,设定参数变化区间为基础值±5%。

近年时兴埋藏酒。有人把瓶装好白酒、红酒和坛装的粮食酒埋藏在自家阳台、小院的苗圃，或者寄埋在农家田园，说是要埋它十几年乃至几十年，待儿女婚嫁或者自己六十大寿再挖出来开怀畅饮。其实，并非什么酒都是越陈越好，勾兑白酒和许多红酒，品牌虽好却不宜久藏。能藏的酒，对温度、湿度和通风条件亦有严格要求。

2 结果

2.1 Meta分析结果

2.1.1 文献筛选结果及其信息:初检得到文献515篇,经剔重、阅读文题和摘要筛选、阅读全文筛选后,最终纳入6篇符合标准的文献[17-22],涉及510例患者(两组各255例)。文献筛选流程见图2;纳入研究的基本信息见表3。

表3 纳入研究的基本信息Tab 3 Basic information of included studies

图2 文献筛选流程Fig 2 Literature screening process

2.1.2 质量评价:纳入的原始研究均未报告样本量计算、试验方案注册以及随机方案隐藏等情况,仅在文中提及“随机”。纳入研究的风险偏倚评价见图3。

图3 纳入研究的风险偏倚评价Fig 3 Risk bias evaluation of included studies

2.1.3 心绞痛症状疗效的Meta分析结果:6项研究[17-22]均报告了心绞痛症状疗效,各研究间同质性良好(P=0.75,I2=0%),使用固定效应模型合并。Meta分析结果显示,观察组患者的心绞痛症状疗效优于对照组,差异有统计学意义(RR=1.24,95%CI=1.16～1.34,P<0.000 01),见图4。

图4 心绞痛症状疗效的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis on efficacy of angina pectoris symptoms

2.1.4 安全性:3项研究[17,20,22]报告了不良反应情况,Meta分析结果显示,两组患者不良反应发生情况的差异无统计学意义(RR=1.24,95%CI=0.60～2.55,P=0.56)。纳入研究的安全性信息见表4。

表4 纳入研究的安全性信息Tab 4 Safety information of included studies

2.2 药物经济学评价结果

2.2.1 基础分析:效果参数为Meta分析中的心绞痛症状疗效,观察组为92.43%,对照组为74.34%。观察组的DMC为2 156.72元,疗效为92.43%;对照组的DMC和疗效分别为1 561.72元和74.34%。可见,观察组的医疗成本比对照组高,但相应地,其健康收益也更高。药物经济学基础分析结果显示,两组的ICER为3 289.11元,见表5。即相比于对照组,观察组需要额外花费3 289.11元来治疗每多1例有效的UAP患者。当患者的WTP>3 289.11元时,观察组的干预方案在减轻心绞痛症状方面的经济性优于对照组。如果患者对于减轻心绞痛症状愿意支付超过3 289.11元的费用,观察组方案将是经济上更合理的选择。在这种情况下,观察组方案不仅能够获得更好的疗效,还能够在经济上提供更多的效益。

表5 药物经济学基础分析结果Tab 5 Results of pharmacoeconomic basic analysis

2.2.2 敏感性分析:敏感性分析设定见表6。(1)单因素敏感性分析。由旋风图可见,对照组的心绞痛症状疗效对研究结果的稳定性有较大的影响,提示心绞痛症状疗效是影响结果稳定性的关键因素,见图5。同时,UAP的常规治疗成本也对结果产生一定的影响,意味着常规治疗成本的变化会对经济性评价结果产生一定程度的影响。除了心绞痛症状疗效和常规治疗成本外,其他参数对基础分析结果的影响相对较小,在其变化范围内基础分析结果相对稳定,不会对经济性评价的结论产生显著的影响。(2)概率敏感性分析。将各参数的设定输入Treeage Pro软件中,并进行了1 000次蒙特卡洛模拟(MCS)。在概率敏感性分析中,设定患者的WTP变化区间为0～20 000元。由成本-效果可接受曲线可见,当患者的WTP<3 000元时,对照组方案在经济性方面更具优势,其概率>50%;然而,当患者的WTP>3 000元后,观察组方案在经济性方面更具优势,表明患者的WTP对干预方案的经济性具有重要影响,见图6。MCS的结果验证了基础分析中ICER的稳健性。由增量成本-效果散点图可见,当患者的WTP>3 000元时,在进行的1 000次MCS中,约67.3%的ICER的散点在WTP线下方,意味着观察组方案在经济性获益方面的概率更高,该结果进一步支持了基础分析中的经济性结论,见图7。

表6 敏感性分析设定Tab 6 Setting of sensitivity analysis

图5 单因素敏感性分析结果Fig 5 Results of single-factor sensitivity analysis

图6 成本-效果可接受曲线Fig 6 Cost-effectiveness acceptability curve

图7 增量成本-效果散点图Fig 7 Incremental cost-effectiveness scatter plot

3 讨论

XIL从血分论治脑梗死、冠心病心绞痛及视网膜中央静脉阻塞的应用较多,其所含药物成分清晰,静脉注射后见效快,生物利用度高,适用于临床上的危急重症和不方便口服用药的患者,体现了“以证统病,异病同治”的中医药理论特色[23-26]。

本研究从卫生体系视角,基于1项Meta分析的评价结果构建治疗UAP的决策树模型,比较UAP患者使用XIL+常规治疗或单用常规治疗两种方案的经济性。Meta分析结果表明,相比于对照组,观察组患者的临床效果更佳,且结果的同质性较好。经济性评价结果表明,在对UAP患者进行为期14 d的药物干预后,观察组的成本较高,但临床疗效也更好。根据计算得出的ICER为3 289.11元,相当于2021年我国人均可支配收入(35 128元)的0.09倍[27]。从我国目前的居民生活水平来看,该ICER对于大多数患者而言是可以接受的。UAP的常规治疗成本和对照组的心绞痛症状疗效对评价结果具有一定的影响。综上,当患者的WTP>3 000元时,观察组方案具有更高的经济性概率,选择XIL联合常规治疗对于改善心绞痛症状的经济性优于单独使用常规治疗。上述结论在考虑了患者的个人意愿支付能力后,提供了经济学上的支持。通过综合考虑经济性和临床效果,可以为医疗决策者提供指导,以便更好地优化资源分配和制定治疗策略,从而实现经济和临床治疗的双赢。

目前,XIL已被《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[7]推荐用于心血瘀阻证患者。研究结果显示,XIL可以抗凝、舒张血管,还可以明显降低血清中三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,对血脂、血管弹性都有良好的调节作用;对于降血糖、调节神经传导速度、改善糖尿病病变过程中眼及肾脏微小血管的变化亦具有一定的作用[28-31]。同时,本研究Meta分析中纳入的文献显示,XIL可以有效减少患者心绞痛发作次数,缩短心绞痛持续时间,减轻疼痛程度,提高临床有效率。但针对该干预方案的经济性问题目前尚不明确,并且尚未有涉及XIL的经济性评价研究报道。因此,通过本研究的经济性评价,可以了解XIL治疗方案在经济方面的效益,并为临床决策提供相关的经济分析依据,对于优化卫生资源的分配、合理控制医疗成本以及制定健康政策都具有重要意义。同时,本研究的结果也有助于填补当前关于XIL经济性评价的研究空白,为未来的经济性研究提供参考和借鉴。

本研究的敏感性分析结果提示了在评估XIL治疗UAP患者的经济性时应关注的重要因素。单因素敏感性分析结果显示,UAP的常规治疗成本和对照组的心绞痛症状疗效对研究结果产生了一定的影响。表明在评估XIL治疗UAP患者的经济性时,需要更加关注临床疗效数据的准确测定,并积极寻求更多高质量的临床研究作为支持证据。另一方面,通过加强药品价格监管,可以控制医疗成本的增长,使药品价格更加合理和可负担。同时,建议医保部门重点关注对于重要疾病的医保覆盖,确保患者能够及时获得经济负担较轻的治疗方案,提高医疗资源的利用效率和公平性。本研究所设定的敏感性分析参数范围和阈值是根据研究的具体情况和实际可行性进行选择的。这些设定能够帮助探究各参数对经济性评价结果的敏感程度和不确定性,但在应用研究结果时,需要结合实际情况和不确定性(临床实践的实际情况、患者的个体差异和社会经济因素等)进行合理解释和推断,以提高经济性评价的可靠性和准确性,并为决策者提供更可靠的经济学依据。

样本量计算是临床研究设计的关键步骤之一,应确定临床研究所需的样本量大小,以达到预期的统计效能。缺乏样本量计算的报告可能导致研究结果的偏差或者统计力不足,从而影响研究的可靠性和推广性。此外,原始试验方案的注册和随机方案的隐藏也是保证研究可信度和透明度的重要因素。通过注册临床试验方案,研究者可以提前公开研究设计和主要分析计划,防止结果报告的选择性偏倚。随机方案的隐藏可以防止干预分配的知情偏差,确保干预的随机性,提高研究的内部有效性。本研究中,由于纳入的原始研究未提供关于样本量计算、试验方案注册和随机方案隐藏等信息,因此无法对上述因素的质量进行全面评估,对于纳入研究的质量评估和结果的可靠性产生了一定的不确定性。在未来的研究中,鼓励研究者在报告中提供更多关于样本量计算、试验方案注册和随机方案隐藏的细节,可以增加研究的透明度和可信度,提高研究结果的可靠性和推广性,为临床实践和决策提供更有力的依据。值得注意的是,尽管本研究仅涵盖DMC,未纳入潜在的间接成本和其他经济因素,但UAP治疗的经济性评价可能还受到其他因素的影响,如患者的生产力损失、家庭护理支出等间接成本。上述因素虽然在本研究中未被考虑,但在实际决策过程中应被综合考虑。因此,进一步研究和分析将有助于更全面地评估XIL治疗UAP的经济性,并提供更具实践指导意义的决策依据。