中医经典方剂治疗特发性肺间质纤维化的贝叶斯网状Meta分析Δ

罗 成,彭艳茹,李 舒,郭亚丽,闫世艳,王玉光#(.首都医科大学附属北京中医医院呼吸科,北京 0000; 2.首都医科大学研究生院,北京 0007; 3.北京中医药大学研究生院,北京 0005; .北京中医药大学针灸推拿学院,北京 0005)

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种以难治性咳嗽、活动后呼吸困难、双肺爆裂音和杵状指为特征的病因不明的肺间质纤维化疾病,呈慢性、进展性趋势,中位生存期为2～5年[1-2]。西医治疗目前以尼达尼布、吡非尼酮等抗纤维化药物为主,虽然有研究结果表明抗纤维化治疗能有效延缓患者肺功能下降,延长无进展生存期,但药物的不良反应较多[3]。IPF可属中医学“肺痿”“肺痹”等范畴,近年来中医药治疗IPF取得了较好的效果,但各方药间缺乏系统的比较。因此,本研究对5种中医经典方剂(血府逐瘀汤、麦门冬汤、补阳还五汤、补肺汤、肺痹汤)治疗IPF的疗效进行贝叶斯网状Meta分析,以期为治疗提供可靠的循证证据,亦为开展更深入的研究奠定基础和提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型:已发表的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验(quasi-RCT),中文或英文文献。(2)人群:IPF患者。(3)干预措施:研究组为5种限定中药方剂之一,单用或联合西医常规治疗;对照组为西医常规治疗;中药加减、剂量及疗程不限。(4)结局指标:总有效率(总有效病例数/接受治疗的总病例数×100%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)和用力肺活量占预计值百分比(FVC%)。(5)排除标准:重复发表的文献取数据充分者;经验、会议论文或基础研究等非RCT研究;数据不完整、结果分析不合理或仅有摘要的文献。

1.2 文献检索方法

检索中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library,筛选关于补阳还五汤、血府逐瘀汤、补肺汤、麦门冬汤和肺痹汤治疗IPF的RCT研究。检索时间为建库至2022年9月19日。中文检索词包括“特发性肺间质纤维化”“特发性肺纤维化”“肺纤维化”“补阳还五”“血府逐瘀”“补肺”“麦门冬”和“肺痹”等。英文检索词包括“IPF”“idiopathic pulmonary fibrosis”“buyanghuanwu”“xuefuzhuyu”“bufei”“maimendong”和“feibi”等。在各数据库中单独检索后删除重复文献,手工逐一检索重要文献的参考文献以补充遗漏文献。

1.3 文献筛选及提取数据

2名研究者独立筛选文献、提取数据,有异议处商量解决或寻另一研究者帮忙。提取的数据包括干预措施、样本量和结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane的risk of bias 2工具进行文献质量评价,包括研究的随机方法、隐藏分配、盲法实施、数据完整性和其他偏倚等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 文献检索结果

检索出文献891篇,包括中文文献876篇、英文文献15篇,经剔重和阅读后,共26篇文献符合标准,见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本信息

纳入文献26篇[4-29],共1 882例患者,其中对照组患者918例,研究组患者964例,两组患者基线指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入文献的基本信息见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

15项研究[4,6,8-12,15,18-19,21,25-28]报告采用随机数字表法进行序列随机分配,2项研究[22,29]根据治疗方式进行分组,其余研究未对分组进行描述或仅提及“随机”;1项研究[28]报告盲法;所有研究均未报告随机隐藏分配情况及未计算脱落患者数据;没有发现选择性报告结局指标的研究;纳入的文献整体质量偏低,为随机分配、盲法和实施分配隐藏等条目报告不完整所致。纳入研究的风险评价见图2。

2.4 有效率

2.4.1 证据网络:有效率的证据网络见图3,图中的点即为干预措施,干预措施下纳入研究数量的多少通过线的粗细表示,以西医常规治疗为起始点,涉及22项研究,9种干预措施,总臂数为46,共1 360例患者。其中,补阳还五汤联合西医常规治疗与西医常规治疗比较的研究最多(共6项RCT),血府逐瘀汤联合西医常规治疗的研究样本量最大(330例)。

2.4.2 发表偏倚:有效率共纳入22项研究,通过绘制漏斗图评估发表偏倚,漏斗图大致对称,提示发表偏倚存在的可能性较低,见图4。

图4 有效率比较的漏斗图Fig 4 Funnel chart of comparison of effective rates

2.4.3 传统Meta分析:对有效率进行基于干预措施的亚组分析,I2=0,P>0.1,故应用固定效应模型。补阳还五汤vs. 西医常规治疗、肺痹汤+西医常规治疗vs. 西医常规治疗的研究结果显示,两组患者有效率的差异无统计学意义(P>0.05);其余治疗措施的对比研究中,研究组患者的有效率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 有效率的传统Meta分析Tab 2 Traditional Meta-analysis of effective rates

2.4.4 网状Meta分析:对22项研究进行网状Meta分析,发现PSRF趋近于1,提示收敛满意,结果稳定。本研究证据网络图中有闭合环,采用节点分析法探究其一致性,见表3。所有拆分点两两比较结果提示直接、间接比较间无差异,故可应用一致性模型进行网状Meta分析。此外,应用偏差信息准则(DIC)比较模型一致性和不一致性的拟合程度,见表4。结果提示,两种模型的DIC值较大且差异<5,拟合程度较好,结果稳定,故具备对各干预措施进行排序的条件。网状Meta分析结果显示,(1)补阳还五汤联合西医常规治疗、血府逐瘀汤联合西医常规治疗的有效率均较西医常规治疗更好,其余干预措施的有效率与西医常规治疗相近;(2)与肺痹汤比较,血府逐瘀汤联合西医常规治疗、肺痹汤联合西医常规治疗、麦门冬汤、麦门冬汤联合西医常规治疗的疗效更好,见表5。

表3 节点分析直接比较与间接比较Tab 3 Direct comparison and indirect comparison of node analysis

表4 模型一致性和不一致性的DIC比较Tab 4 DIC comparison of model consistency and inconsistency

表5 有效率的网状Meta分析Tab 5 Network Meta-analysis of effective rates

2.4.5 网状Meta分析排序:对干预措施的有效率进行概率排序,分为Rank 1～9共9级,Rank 1的值越大表明有效率越高,结合传统Meta分析和网状Meta分析结果,排序为补阳还五汤联合西医常规治疗(0.51)>补肺汤联合西医常规治疗(0.17)>麦门冬汤(0.11)=补阳还五汤(0.11)>肺痹汤联合西医常规治疗(0.06)>麦门冬汤联合西医常规治疗(0.02)>血府逐瘀汤联合西医常规治疗(0.01)>肺痹汤(0)=西医常规治疗(0),提示补阳还五汤联合西医常规治疗的有效率可能最高。

2.5 DLCO%

2.5.1 证据网络:11项研究报告了治疗前后的DLCO%水平,涉及9种干预措施,证据网络见图5。

图5 DLCO%的证据网络Fig 5 Evidence network of DLCO%

2.5.2 传统Meta分析:由于补阳还五汤联合西医常规治疗的研究合并后异质性较小(I2=31%,P=0.23),补阳还五汤的研究合并后异质性较小(I2=0%,P=0.99),故均采用固定效应模型。结果表明,补肺汤联合西医常规治疗、补阳还五汤联合西医常规治疗在提高患者DLCO%方面优于西医常规治疗,差异均有统计学意义(P<0.05);其余治疗措施与西医常规治疗在提高患者DLCO%方面的差异无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 DLCO%的传统Meta分析Tab 6 Traditional Meta-analysis of DLCO%

2.5.3 网状Meta分析:对11项研究进行网状Meta分析,发现PSRF均趋近1.02,收敛效果较好。运用节点分析法检测证据网络中闭环的一致性,结果提示一致性较好,能通过一致性模型进行网状Meta分析。结果表明,所有干预措施在改善DLCO%方面两两比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 DLCO%的网状Meta分析Tab 7 Network Meta-analysis of DLCO%

2.5.4 网状Meta分析排序:对DLCO%进行概率排序,分为Rank 1～9共9级,Rank 1的值越大表明DLCO%改善程度越高,结合传统Meta分析和网状Meta分析结果,排序为补阳还五汤联合西医常规治疗(0.49)>补肺汤联合西医常规治疗(0.14)>补阳还五汤(0.11)=血府逐瘀汤(0.11)>肺痹汤联合西医常规治疗(0.10)>麦门冬汤联合西医常规治疗(0.03)>血府逐瘀汤联合西医常规治疗(0.01)=肺痹汤(0.01)>西医常规治疗(0),提示补阳还五汤联合西医常规治疗可能在改善患者DLCO%方面疗效更好。

2.6 FVC%

2.6.1 证据网络:8项研究报告了治疗前后的FVC%水平,包括5种干预措施,证据网络见图6。

图6 FVC%的证据网络Fig 6 Evidence network of FVC%

2.6.2 传统Meta分析:血府逐瘀汤联合西医常规治疗的5项研究间异质性较大(I2=88%,P<0.000 01),进行敏感性分析后发现异质性变化不大,故应用随机效应模型。结果表明,补肺汤联合西医常规治疗、血府逐瘀汤联合西医常规治疗在提高患者FVC%方面优于西医常规治疗,差异均有统计学意义(P<0.05);其余治疗措施与西医常规治疗在提高患者FVC%方面的差异无统计学意义(P>0.05),见表8。

表8 FVC%的传统Meta分析Tab 8 Traditional Meta-analysis of FVC%

2.6.3 网状Meta分析:网状Meta分析显示,PSRF趋近于1,提示FVC%指标收敛性较好,结果较稳定。因证据网络图中不存在闭环,故不需进行不一致性检验。结果表明,血府逐瘀汤联合西医常规治疗对FVC%的改善程度较西医常规治疗好,其余干预措施在改善FVC%方面两两比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表9。

表9 FVC%的网状Meta分析Tab 9 Network Meta-analysis of FVC%

2.6.4 网状Meta分析排序:对FVC%进行概率排序,分为Rank 1～5共5级,Rank 1的值越大表明FVC%改善程度越好,结合传统Meta分析和网状Meta分析结果,排序为血府逐瘀汤联合西医常规治疗(0.28)>补阳还五汤联合西医常规治疗(0.43)>补肺汤联合西医常规治疗(0.26)>补阳还五汤(0.03)>西医常规治疗(0),提示血府逐瘀汤联合西医常规治疗在改善患者FVC%方面疗效更好。

3 讨论

IPF是间质病领域研究的热点之一,中医药治疗IPF临床疗效较好、不良反应较小,因此其可能是未来深入研究的方向[30-31]。目前,学者多认为IPF以虚为主,可兼实象,虚多为阴虚肺燥、肺气虚、肺肾气虚,实多为痰湿和血瘀[32]。麦门冬汤养肺润燥,主治阴虚肺燥;血府逐瘀汤能活血化瘀,主治血瘀证;补肺汤可补肺益气,止咳平喘,主治肺气虚证;补阳还五汤补气活血通络,主治气虚血瘀证;肺痹汤益气活血,通络开痹,主治气虚肺痹证。故临床多选用上述5种方药进行加减,但目前尚缺乏相关数据对各方药间的疗效进行比较。

通过传统Meta分析直观比较各干预措施间的差异,结果显示,在临床有效率方面,补阳还五汤联合西医常规治疗、麦门冬汤、麦门冬汤联合西医常规治疗、肺痹汤、血府逐瘀汤联合西医常规治疗、补肺汤联合西医常规治疗均优于西医常规治疗;在改善DLCO%方面,补肺汤联合西医常规治疗、补阳还五汤联合西医常规治疗优于西医常规治疗;在改善FVC%方面,补肺汤联合西医常规治疗、血府逐瘀汤联合西医常规治疗优于西医常规治疗。

通过网状Meta分析间接比较各干预措施间的疗效,结合网状Meta结果和排序,在临床有效率方面,补阳还五汤联合西医常规治疗疗效最佳的可能性最大;在改善患者肺功能方面,血府逐瘀汤联合西医常规治疗、补阳还五汤联合西医常规治疗能有效提高患者的FVC%、DLCO%。

本研究的局限:纳入研究的样本量不大,文献质量整体较低;各干预措施纳入研究数量不均,网状Meta分析时闭合环较少,所得到的结果可能欠稳定;仅纳入中文及英文文献,代表性不强;分析时未考虑中医证型、干预周期、药物剂量对结果产生的影响。

综上所述,中医药治疗IPF确有较好的疗效,目前已有的研究结果表明,中药联合西药治疗可能疗效更好,其中补阳还五汤联合西医常规治疗、血府逐瘀汤联合西医常规治疗在提高临床有效率、改善患者DLCO%和FVC%方面有一定的临床参考价值,但纳入文献证据质量较低,还需高质量临床研究验证该结论,为干预IPF提供更多方法。