裂谷热的流行与生物安全防控

胡云皓，吴好庭，门立强，刘 绯，王 嘉，孔冬妮，邓 永，翟天舒，万建青，毛娅卿

（中国兽医药品监察所，北京 100081）

裂谷热（Rift Valley fever，RVF）是由布尼亚病毒科白蛉病毒属的裂谷热病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）引起的超急性或急性发热性人兽共患传染病，主要通过伊蚊和库蚊传播，反刍动物和人类易感，临床症状表现为高热、淋巴结炎，鼻腔和眼部有分泌物以及呕吐，典型特征是高流产率和新生儿高死亡率[1]。RVF传播病媒在全球广泛分布，随着近年来进出口贸易频繁，全球气候变化，导致RVFV跨界传播风险逐渐增加。RVF是《中华人民共和国进境动物检疫疫病名录》中的二类传染病[2]。我国于2016年确诊首例输入性RVF病例[3]。目前，该病已有疫苗应用于家畜免疫，但暂无批准用于人的疫苗[4]，尚不能有效防控该病，因此提高对RVF传播风险因素的认识，完善生物安全防控制度，对预防该病在国内的暴发至关重要。

1 流行状况

RVF在许多非洲国家呈地方性流行，在阿拉伯半岛和一些印度洋岛屿也曾发生过大规模疫情[5]，特别是在暴雨和洪涝灾害后常呈暴发性流行[6]。

1.1 动物间流行情况

RVFV主要感染绵羊、山羊、牛和骆驼等反刍动物，其中绵羊最易感，其他易感物种还包括羚羊、非洲水牛、猴子、猫、狗以及啮齿动物。RVF最早于1930—1931年在肯尼亚裂谷地区暴发[7]，此后肯尼亚每隔3～15年就会暴发疫情[8-9]。1950年南非暴发RVF疫情，造成10万只绵羊死亡，50万只流产[7]；1973年，苏丹发生RVF疫情[10]；1974—1975年纳米比亚和南非发生大范围RVF疫情，莫桑比克、赞比亚和津巴布韦也周期性发生疫情[10]；1977年，埃及发生人RVF疫情[7]，此后在尼罗河流域和三角洲地区持续发生绵羊、山羊、牛、水牛和骆驼感染情况[10]。1987年，毛里塔尼亚南部和塞内加尔北部的塞内加尔河流域发生了严重的RVF疫情[10]。1997—1998年，肯尼亚东北部和索马里西南部发生RVF疫情，造成了人员死亡和牲畜（特别是骆驼）损失[10]。1998年，毛里塔尼亚和塞内加尔再次暴发RVF疫情[10]。2000年9月，位于阿拉伯半岛的沙特阿拉伯和也门报告发生RVF疫情，造成绵羊和山羊广泛流产，这是RVF首次在非洲以外地区发生，引发了人们对RVF可能会蔓延到亚洲其他地区和欧洲的担忧[1]。据WOAH-WAHIS数据统计，2005—2022年全球共有22个非洲国家和2个亚洲国家以及法属马约特岛报告发生动物RVF疫情，累计报告疫情1 452起，约7.8万只（头）动物被感染，其中超过1.9万只（头）死亡（表1）。

表1 2005—2022年全球动物RVF发生情况

1.2 人间流行情况

RVF是一种病毒性人兽共患病，主要影响动物，也可传染人。大多数人间感染由接触受感染动物的血液或器官导致，受感染蚊子叮咬也会导致人间感染，迄今尚无资料证明RVF可在人与人之间传播。根据世界卫生组织（WHO）有关资料，2000年以来，共有沙特阿拉伯、也门、埃及、肯尼亚、索马里、坦桑尼亚、苏丹、马达加斯加、南非、毛里塔尼亚和尼日尔等11个国家报告发生人间RVF疫情，共报告人间病例4 641例，其中957例死亡[11]（表2）。

表2 2000年以来全球人间RVFV感染情况 单位：个

2 流行风险因素

2.1 传播途径

研究[12-13]发现，RVFV可以在蚊子体内复制，感染RVFV的雌性蚊子还可能通过产卵或经阴道将病毒传播至后代，表明病毒扩增与蚊子的数量和繁殖行为密切相关。因此，在极端干旱的强降雨后，蚊子数量激增，RVF的传播风险也大大增加[14]。

2.1.1 动物感染途径 RVFV可感染多种动物，且动物年龄与发病率和死亡率之间呈反比，感染的严重程度与动物的易感性相关，牛、绵羊和山羊等反刍家畜最易感，其次是其他常见的驯养动物（骆驼），而非洲的野生反刍动物、猴子等感染RVFV后会产生免疫反应，无临床表现[15]。动物感染RVFV是由蚊子叮咬引起的，随后病毒通过直接接触受感染畜群的体液传播。虽然呼吸道感染是RVF的典型症状，但目前没有证据表明动物之间可以通过呼吸道飞沫和鼻腔分泌物传播[15]。此外，出现RVF病毒血症的怀孕动物可能会发生垂直传播，但由于怀孕动物感染后通常会导致流产，后代无法存活，因此这仅限于实验室研究数据[16]。RVFV也可能通过野生动物的隐性传播使病毒持续存在，但这仅是根据某些野生动物体内长期存在抗体猜测的[17]。

2.1.2 人感染途径 人主要是通过直接或间接接触受感染动物的血液、体液或组织，或者通过摄入生的动物制品感染RVFV，偶尔也可通过蚊子叮咬而感染，目前暂无证据表明RVFV会在人与人之间传播[18]。因此，与动物密切接触的行为，例如放牧、挤奶、屠宰以及兽医看诊等都有感染RVFV的风险，且与个体养殖户相比，规模养殖场饲养员接触发病率更高，这可能与其接触大量动物及其体液相关[19]。此外，在实验室环境中气溶胶也是一种可能造成RVFV感染人的途径[20]，因此在操作过程中尤其要注意实验室生物安全。

2.2 流行因素

2.2.1 频繁的国际往来与贸易 国际旅游业的兴起成为人群感染新发传染病病原的高风险因素，便捷的航空旅行使RVF急性感染者从感染地区迅速到达新地区。据报道：2010年，一名南非游客到访德国后被诊断为疑似RVF病例[21]；热门旅行地如达喀尔和塞内加尔的邻近地区，常出现RVF输入病例[22]；2016年，一名在安哥拉务工的我国人员在当地出现发热、头痛、全身关节痛及肌肉痛等症状，回国后被确诊为RVF[23]。航空旅行大大增加了外来输入病例，促进了虫媒病毒传播，极大可能在之前未感染地区建立本地传播，这给公共卫生安全带来了巨大风险。随着全球一体化，国际贸易更加频繁，通过航运、海运或公路运输时，携带RVFV动物产生的分泌物和排泄物会造成病毒污染环境，导致人直接接触感染。在欧洲，牛、羊等反刍家畜贸易较为频繁，因此为降低RVF传入风险，欧盟动物进口政策非常严格[24]。

2.2.2 病例报告不足与瞒报 据报道[25]，RVFV感染的流行率和发病率往往存在不一致的情况，无法有效评估疫情发展，造成RVFV外溢与流行。这一方面是由于一些流行地区缺乏诊断所需的设施，无法有效确诊，从而造成病例报告不足；另一方面，临床实时监测能力不足，导致急性感染很少被检测到，加大了RVF真实流行情况的分析难度[26]。动物和人类感染RVFV后也常发生瞒报，这一现象不仅限于RVF，其他传染病也有类似现象[27]。目前还没有对RVF患者采取限制措施的报道，但当报告动物RVF病例时，将实施为期3年的贸易限制，这将极大影响当地经济和个人收入[28]。此外，复杂的检疫程序也很可能会导致动物产品生产和销售的延迟，进一步加大疫情瞒报的可能性[29]。

2.2.3 环境因素 气候和极端天气变化会影响蚊子等虫媒的繁殖、分布范围和动物迁徙，从而加大RVFV的流行风险。随着气候变暖，非洲动物向其他地区迁徙以及蚊类向地球两极和高海拔地区扩展的概率增加，这是RVF传播到北非和中东，乃至继续向亚洲其他国家和欧洲传播的最重要途径[24，30]。

2.3 传入我国的途径与风险

RVF可通过以下两种途径传入我国：（1）通过人员流动和动物贸易等活动传入。近年来，出入境人员数量逐年攀升，这增加了RVF境外输入压力；从国外引进动物、进口动物产品时，可将RVFV从感染国带到国内。（2）自然发生RVF疫情。我国常见的可传播RVF的蚊种有埃及伊蚊、尖音库蚊和纹腿库蚊等，其广泛分布于广东、福建、浙江等东南沿海区域和云南中缅边界等地区，这增加了我国发生RVF疫情的风险[30]。

由于RVF存在多种传播途径，传播病毒的蚊子种类也很多，且病毒可以在蚊子中复制，因此一旦RVF大面积传播，就很难将其根除。虽然目前RVF主要在非洲和阿拉伯半岛地区流行，但随着我国改革开放的深入，与“一带一路”沿线国家国际合作的推进，我国与疫区国家间的经贸和交往越来越频繁，因此将面临着很大的传入风险[31]。

3 生物安全防控

3.1 风险防控措施

3.1.1 防蚊措施 前往非洲和阿拉伯半岛地区的旅行者应尽量避免被蚊虫叮咬，这可以大大降低被感染风险。能够传播RVFV的库蚊和伊蚊通常在日间活动，黄昏和黎明为叮咬高峰期。因此，日常活动时应采取避蚊措施，使用驱蚊剂对衣物进行彻底处理，使用蚊帐或纱窗避免蚊子进入室内，倾倒容器（如轮胎和水桶）中的积水进而有效减少屋内、房子周围及频繁活动区域的蚊子数量[15]。

3.1.2 避免接触被感染动物 在RVF流行地区应尽量远离牲畜群，如果需要接触，特别是反刍家畜，则应遵守安全规范，采取预防措施，佩戴防护用具，避免接触潜在的感染物，如动物体液和组织、生病或正在隔离的动物[32]。此外，食用肉类和牛奶产品也存在感染RVFV的风险，因此必须彻底烹饪以杀死包括RVFV在内的病原微生物。

3.1.3 正确生物安全操作 在屠宰场，动物体液可能在加工和处理过程中被雾化，而RVFV可能会通过雾化传播，因此在屠宰或分解尸体前，对于可能涉及风险的动物应进行生物安全检查。在生物安全三级或四级实验室操作RVFV时，应按照实验室操作规范开展病原学和血清学研究，避免潜在的气溶胶传播风险[32]。

3.2 疫苗生物安全

除了RVF流行国家和美国，其他国家尚无批准和许可的动物用疫苗。目前所有获准用于动物的疫苗均为1948—1977年分离的病毒株，连续传代后，这些疫苗毒株基因组相对稳定，毒力返强风险也较小[33]。然而，随着田间毒株的进化，病毒基因组会突变或重组，这增加了毒株谱系的多样性，因此早期流行毒株生产的疫苗对当前流行的野生毒株可能会产生不完全保护。

人感染RVFV的主要途径是接触受感染的牲畜，且RVF在动物中的暴发往往早于人，因此，在RVF流行国家，实施牲畜疫苗接种计划可以有效控制动物感染RVFV，从而防止人类感染。疫苗产生的体液免疫能够有效抵御RVFV感染，如新生羔羊可以通过免疫母羊的初乳获得抗RVFV的保护，但细胞免疫在预防RVF中发挥的作用仍是未知的[34]。理想的RVFV疫苗必须是有效、安全、稳定的，并且能够迅速引发体液免疫，诱导长效保护，成本低。目前，还没有安全且获得许可的商业疫苗用于控制人感染RVFV，大多数RVFV疫苗都处于试验阶段，仅限于在实验动物上进行测试。

3.3 进口动物的生物安全防控制度

当从RVF流行国家进口动物时，在动物进口前或抵达时为其接种疫苗可以有效控制RVF流行。埃及主要从撒哈拉以南RVF流行国家进口动物，RVF暴发风险很大[34]。2012—2015年，埃及从苏丹和埃塞俄比亚合法进口了大批骆驼和牛，所有进口的牛在检疫后均被屠宰，而骆驼检疫后则可以运输到屠宰场或动物市场[35]。从苏丹进口动物，在检疫隔离期间，蚊子传播RVFV的风险通常很低，因此从苏丹进口的骆驼仅需隔离3 d，并在抵达时接种RVFV疫苗，牛则在苏丹接种第一剂RVFV疫苗[35]。由于埃塞俄比亚蚊子传播RVFV的风险较高，因此埃及从埃塞俄比亚进口动物时的检疫要求更加严格：骆驼抵达埃及隔离区时需要隔离10～16 d，并在运往埃及前7 d接种第一针RVFV疫苗，抵达埃及隔离区后还要进行加强免疫；牛则需要运往吉布提隔离区并接种第一针疫苗，在抵达埃及检疫时再加强免疫[35]。

3.4 疫苗和检测技术

由于现有疫苗存在单剂疗效不足、安全性不明以及无法区分感染和免疫接种动物等问题，目前正在开发几种有前景的候选疫苗，如重组亚单位蛋白疫苗、病毒样颗粒疫苗和活病毒载体疫苗等，这些疫苗已经利用动物模型（如小鼠、绵羊和牛）对其免疫效果进行了评估，但还未在人体上开展相应效果评价[36]。其中，RVFV糖蛋白Gn和Gc的亚单位疫苗在绵羊身上具有100%的保护率，在怀孕绵羊的胎儿血液或器官中未检测到RVFV，且没有致畸[37]；编码Gn和Gc糖蛋白的复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体疫苗ChAdOx1 RVF，对绵羊、山羊和牛具有100%的保护率[38-39]。

WHO和WOAH指定用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR），IgG、IgM抗体酶联免疫吸附试验（ELISA）和病毒分离3种方法作为RVFV的检测指南[11，18]。此外，N蛋白作为检测早期RVFV感染的最佳靶点，目前利用其开发了一种基于N蛋白的捕获ELISA方法和竞争ELISA方法[40]。开发的等温核酸扩增方法能够更快速直接地在临床或现场样品中检测病原体核酸，而不需要提取RNA[41]。等温重组酶聚合酶扩增分析方法广泛适用于包括临床现场在内的各种场所，但其灵敏度与qRT-PCR相比较低[42]。

3.5 生物安全防控与“同一健康”计划

当前，为了有效维护全球卫生安全，国际上制定了“同一健康”计划。该计划将动物与人类疾病管理同关键环境因素相结合，用于预防和控制人兽共患病的感染和传播，战略意义重大[43]。对于预防和控制RVF，“同一健康”计划包括：（1）在政府的监督下，为易感动物接种安全有效的RVFV疫苗，以减少人类疫情的暴发风险；（2）建立定期监测系统和疾病快速报告计划；（3）针对性地开展专业人员培训；（4）进行流行病学调查，及时确定风险因素；（5）规范兽医和医疗卫生专家的诊断和对疑似病例的管理；（6）提高公众对RVFV传播风险的认识；（7）通过控制蚊子繁殖降低其数量，打破病毒传播周期；（8）制定非洲动物进口准则并提高检疫能力。在埃及，“同一健康”计划的实行可以有效遏制RVF暴发。此外，还需要呼吁各国兽医、卫生和环境当局在国家和地区层面进行合作，建立联防联控机制以及资源共享和定期通报制度，加强学术交流以及病原体传播、变异规律和致病机制的基础研究。

4 展望

RVF具有复杂的循环传播途径，可以通过多种传播途径感染动物和人类，涉及广泛的媒介、牲畜和野生动物。虽然RVFV的传播具有一定的地理限制，但许多国家都存在传播媒介和易感宿主，很可能会突发疫情，对畜牧业生产以及人类健康造成严重威胁，因此国际上对RVF的关注度越来越高。由于人间疫情出现于动物疫情之后，因此充分的监测是限制其传播的关键，通过早期监测动物疫情，实施适当的控制措施（如疫苗接种）可以最大限度地减少疾病发生，降低总体发病率。总之，我国应该密切关注国际疫情形势，结合我国蚊媒的种类及其季节消长情况，分析我国当前RVF的输入和传播风险，提早制订相关的应急预案，逐步建立完善的RVF防控体系，并严格落实综合性防控措施，做到外防输入、内防扩散，降低疫情传入我国的风险。同时要加大对外来传染病的基础研究工作，积极开展诊断技术研究和候选疫苗储备工作。