成人ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹的潜在类别及影响因素分析

李文雪，包园，陈翠，王硕，周芳

（1.徐州医科大学 护理学院，江苏 徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院 重症医学科，江苏 徐州 221006）

疼痛是重症患者入住ICU 后的一个重要问题，高强度、 持续时间较长的急性疼痛如不能在初始状态下被充分控制，则可能发展为慢性疼痛[1]。 研究表明，ICU 转出患者慢性疼痛的发生率为14%～77%[2]。慢性疼痛与ICU 转出患者的生活质量密切相关，其不仅给患者的生理、 心理和社会功能造成较大的影响，同时造成了较重的经济负担，已成为重要的公共健康和社会问题[3]。 目前针对ICU 转出患者慢性疼痛的研究以横断面调查为主[4]，动态描述发展轨迹的纵向研究较少[5]，且忽略了患者慢性疼痛发展的异质性。 增长混合模型（growth mixture model,GMM）假设群体内个体的发展轨迹存在差异， 把具有相同或者类似发展轨迹的个体归为一类， 由此将群体分成若干个互斥的亚群， 并对每个亚群的发展轨迹进行描述[6]。 目前已有研究运用增长混合模型在不同研究人群中发现了异质性的慢性疼痛发展轨迹[7-8]，但基于此模型探究ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹的纵向研究尚未见报道。因此，本研究动态追踪了ICU 转出患者的慢性疼痛状况， 基于增长混合模型识别出慢性疼痛发展轨迹的潜在类别， 并分析潜在类别的影响因素，以期为ICU 转出患者慢性疼痛的早期预防、识别、干预和长期管理提供实践依据。

1 对象与方法

1.1 调查对象 采用便利抽样法， 选取2021 年11月—2022 年8 月从徐州医科大学附属医院综合ICU 转出的患者作为研究对象。纳入标准：（1）18～85岁；（2）住ICU 时长≥48 h；（3）经治疗好转，从ICU转至其他科室、康复出院或转院治疗。排除标准：（1）有精神心理疾病史、认知障碍或智力低下，无法正确理解问卷内容；（2）有重大颅脑损伤、中毒性脑病以及其他可引起认知功能损害的疾病；（3）有听力或语言表达障碍。 剔除标准：（1）转出ICU 后3 个月或6个月随访时失访；（2） 随访期间因病情加重再次入ICU或死亡。 慢性疼痛的诊断标准：（1）在ICU 转出后出现的疼痛，持续时间超过3 个月[9]；（2）目前疼痛或不适与ICU 入院前的疼痛性质不同；（3） 排除其他原因引起的疼痛，如外伤等。 本研究已通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审批（XYFY2022-KL114-01），调查对象或家属均签署知情同意书。

采用贝叶斯信息准则 （Bayesian information criterion, BIC）作为选择模型首要考虑的指标时应保证样本量至少为200[10]。而采用潜在类别模型分析变量轨迹类别的稳健性又受到样本量的影响， 即样本量在500 例范围内时样本量越大越好。 综合考虑数据收集过程的实际可操作性， 最终确定本研究的样本量至少200 例。 到患者转出ICU 后6 个月随访结束，共211 例患者完成全程随访。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表 在文献回顾的基础上纳入对ICU 转出患者慢性疼痛可能有影响的人口学和疾病相关资料，包括性别、年龄、体质量指数、吸烟史、酗酒史、慢性病数量、手术史、慢性疼痛史、患者类型、 急性生理与慢性健康评分 （Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE）、有无有创机械通气、 有无高炎症反应（C 反应蛋白水平＞100 mg/l[11]）、ICU 住院期间不同种类镇静药物的使用状况、阿片类药物用量 （换算为等效非胃肠道吗啡剂量（mg）[12]）、院内转运次数、留置管道数量、总住院天数、住ICU 天数、出院后有无疼痛管理。

1.2.2 数字评定量表 本研究采用数字评定量表评估患者的疼痛程度，该量表有多个版本，其中最常用的是0～10 版[13]。患者需要根据自身情况，在0～10 中选择1 个数字来表示自己的疼痛感觉。 其中，0 表示无疼痛，1～3 表示轻度疼痛，4～6 表示中度疼痛，7～10 表示重度疼痛[14]。

1.2.3 医院焦虑抑郁量表 本研究采用医院焦虑抑郁量表评估患者基线心理状况（包括焦虑、抑郁）。源量表由Zigmond 和Snaith 于1983 年编制[15]，中文版由叶维菲等[16]于1993 年翻译，用于评估综合医院患者的焦虑和抑郁情绪，2 个维度间隔1 周后的重测信度分别为0.92 和0.84。 该量表由2 个维度14 个条目组成，焦虑维度和抑郁维度各有7 个条目，根据患者症状的严重程度，每个条目分别计0～3 分。 维度得分均为0～21 分，维度得分≥8 分则表示患者存在焦虑或抑郁症状[17]。 本研究中2 个维度Cronbach α 系数分别为0.892、0.913。

1.2.4 匹兹堡睡眠质量指数量表 本研究采用匹兹堡睡眠质量指数量表评估患者基线睡眠状况。 源量表由Buysse 等[18]于1989 年编制，1996 年由刘贤臣等[19]汉化，并在我国正常成人和精神科常见疾病患者中验证了中文版Cronbach α 系数为0.842，间隔2周后的重测信度为0.809。 该量表由19 个自评条目和5 个他评条目组成，采用0～3 分评分法，得分越高说明患者的睡眠质量越差。国内多以7 分为截点值，其灵敏度和特异度分别为98.3%和90.2%[19]。 本研究中该量表的Cronbach α 系数为0.898。

1.2.5 简易疲乏量表 本研究采用简易疲乏量表评估患者基线疲乏状况。 源量表于1999 年由Mendoza等[20]研发，2004 年由Wang 等[21]汉化，并在癌症患者中验证了疲乏强度的Cronbach α 系数为0.92，疲乏影响的Cronbach α 系数为0.90。 该量表共9 个条目，前3 个条目分别评价患者现在的疲乏程度、24 h内的一般疲乏程度与最疲乏的程度。均采用Likert 11 级评分法（0 代表“没有疲乏”，10 代表“患者能想到的最严重的疲乏”） 进行评分，3 个条目的平均分即疲乏程度评分，＞0 分则表示患者存在疲乏症状，评分越高则疲乏程度越重[21]。 本研究中简易疲乏量表的Cronbach α 系数为0.960。

1.3 资料收集和质量控制方法 本研究共调查3次， 由2 名经标准化培训的研究者分别在患者转出ICU 后1 周、3 个月和6 个月收集资料。 通过查阅电子病历、翻阅ICU 特护记录单，收集患者的一般资料。 患者转出ICU 后1 周通过面对面随访（156 例）或电话随访（55 例）的方式评估其基线心理状况（包括焦虑、抑郁）、基线生理状况（包括睡眠、疲乏）及疼痛的发生状况。 患者出院后通过医院信息系统补充完善患者的临床资料， 如总住院天数等。 患者转出ICU 后3 个月和6 个月通过电话随访评估患者的慢性疼痛状况。 研究者于患者入住ICU 期间给予其问候和关心，并及时将患者的病情进展告知家属，取得患者及其家属的信任，提高评估结果的可靠性。在研究资料收集时，与参与资料收集的科室、医护工作者建立良好的合作关系。调查过程采用统一的指导语，调查结束后按照统一的评分标准计算各量表得分。所有资料经双人核查后录入电脑。

1.4 统计学方法 采用Mplus 8.3 建立潜在类别模型。确定潜类别个数是模型拟合的关键，常用模型拟合检验和信息评价指标并结合实际意义来选择潜类别个数。 赤池信息准则（akaike information criterion,AIC）、贝叶斯信息准则以及样本校正的贝叶斯信息准则（sample size-adjusted BIC, aBIC）是常用的信息指数，这些指标越小，表明模型拟合越好。 罗-梦戴尔-鲁本校正似然比 （Lo-Mendell-rubin, LMR）和Bootstrap的似然比检验（bootstrapped likelihood ratio test, BLRT）是常用的模型拟合检验，当P 值达到显著水平时（P＜0.05），说明k 个类别的模型优于k-1个类别的模型。 在确定类别数目时，罗-梦戴尔-鲁本校正似然比相较于Bootstrap 的似然比检验更为敏感，结果更加可靠。熵（Entropy）为0～1，熵越高，表明分类精准性越高。从类别数为1 的初始模型开始，逐步增加模型中的类别数目，比较模型间拟合指标，结合实际意义及统计指标确定最佳模型[22]。

采用SPSS 26.0 进行统计分析。 对计量资料进行正态性检验，均为偏态分布，采用中位数（四分位数）描述，重复测量数据比较采用Friedman 检验，组间比较采用Mann-Whitney U 检验； 计数资料采用频数和构成比描述，组间比较采用Pearson χ2检验。为探究影响ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹的危险因素，采用二分类Logistic 回归进行多因素分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料及患者转出ICU 后1 周焦虑、抑郁、睡眠障碍及疲乏得分情况 初步纳入285 例ICU转出患者，随访期间死亡33 例，失访19 例，由于病情加重再次入ICU 22 例，最终211 例完成随访。 其中，男性107 例（50.7%），女性104 例（49.3%）；年龄58.00（47.00, 69.00）岁；体质量指数为23.40（21.90,25.40）kg/m2；73 例（34.6%）有吸烟史；81 例（38.4%）有酗酒史；慢性病数量为1.00（0， 2.00）种；87 例（41.2%）有手术史；21 例（10.0%）有慢性疼痛史；患者类型：内科疾病81 例（38.4%），外科疾病130 例（61.6%）； 急性生理与慢性健康评分为13.00（9.00，18.00）分；有创机械通气129 例（61.1%）；高炎症反应83 例（39.3%）；镇静药物：右美托咪定150 例（87.7%），丙泊酚102 例（59.6%），咪达唑仑80 例（46.8%）；阿片类等效非胃肠道吗啡剂量240.00（20.00, 685.00）mg；院内转运次数为4.00（4.00,6.00）次；留置管道数量为4.00（3.00，5.00）根；总 住 院 天 数 为16.00（10.00，23.00）d；住ICU 天 数 为4.00（2.00，6.00）d；9 例（4.3%）出院后有疼痛管理。

本组患者转出ICU 后1 周焦虑维度得分为5.00（3.00，9.00）分，抑郁维度得分为6.00（4.00，9.00）分，根据维度得分≥8 分表示患者存在焦虑或抑郁症状的评价标准[17]，82 例（38.9%）为焦虑患者，100 例（47.4%）为抑郁患者。 本组患者转出ICU 后1 周匹兹堡睡眠质量指数量表总分为7.00（6.00，10.00）分，根据总分＞7 分表示患者存在睡眠障碍的评价标准[19]，154 例（73.0%）为睡眠障碍患者。本组患者转出ICU 后1 周疲乏程度评分为1.00（0，5.00）分，根据评分＞0 分表示患者存在疲乏症状的评价标准[21]，131 例（62.1%）为疲乏患者。

2.2 ICU 转出患者各时间点疼痛得分情况 本组患者转出ICU 后1 周疼痛得分为3.00（0，5.00）分，155例（73.5%）为疼痛患者；患者转出ICU 后3 个月疼痛得分为0（0，3.00）分，89 例（42.2%）为疼痛患者；患者转出ICU 后6 个月疼痛得分为0（0，2.00）分，66 例（31.3%） 为疼痛患者。 3 个时间点的疼痛得分经Friedman 检验，χ2=269.292，P＜0.001。

2.3 ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹的潜在类别将类别数从1 依次增加至5， 分别拟合线性、二次以及自由估计3 种增长混合模型。（1）二次估计模型和自由估计模型：信息评价指标赤池信息准则、贝叶斯信息准则和样本校正的贝叶斯信息准则值随类别数目的增加而减小，当类别数目为3 时，熵值分别为0.963 和0.988， 罗-梦戴尔-鲁本校正似然比和Bootstrap 的似然比检验均有统计学意义， 故保留3个类别模型。（2）线性估计模型：保留3 个类别时，熵值为0.997，罗-梦戴尔-鲁本校正似然比和Bootstrap的似然比检验均有统计学意义。 与二次估计模型和自由估计模型相比，线性模型信息指数最小，熵值最大，故认为保留3 个潜在类别线性估计的模型最优，具体拟合指标见表1。

以疼痛程度为纵坐标、以转出ICU 时间为横坐标绘制3 个潜在类别（C1～C3） 的轨迹图， 见图1。ICU 转出患者基线疼痛得分由高至低依此为C2 组（7.13±0.44）分、C3 组（5.17±0.24）分、C1 组（2.28±0.18）分。 从表2 可知，C1～C3 组ICU 转出患者疼痛得分整体呈现下降趋势，且下降趋势均显著（P＜0.001）。因此， 将3 个潜在类别根据其变化趋势及特点分别命名为轻度疼痛至完全缓解组（C1）、高至中度疼痛组（C2）、中至轻度疼痛组（C3）。

图1 3 个潜在类别的ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹图

表2 3 个潜在类别的ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹模型的参数估计

2.4 不同特征ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹潜在类别的比较 由于高至中度疼痛组和中至轻度疼痛组的患者人数较少， 结合临床实际意义将2 组ICU 转出患者进行合并， 命名为“疼痛未完全缓解组”。比较疼痛未完全缓解组与轻度疼痛至完全缓解组ICU 转出患者的差别。 结果显示，不同性别、慢性疼痛史、患者类型、手术、有创机械通气、高炎症反应、阿片类药物用量、院内转运次数、留置管道数量、总住院天数、焦虑、抑郁、睡眠障碍、疲乏的ICU 转出患者，其慢性疼痛发展轨迹潜在类别比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 不同特征ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹潜在类别的比较

2.5 ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素分析 以ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹类别为因变量（轻度疼痛至完全缓解组=0，疼痛未完全缓解组=1），以单因素分析中有统计学意义的14 个变量为自变量，进行二分类Logistic 回归分析，采用逐步进入法筛选自变量。 从模型整体检验的各统计量来看， 模型的卡方值为76.565， 所对应的概率值＜0.001，Cox & Snell R2和Nagelkerke R2分别为0.304 和0.430，对数似然值为182.395；说明模型的整体拟合效果较好[23]。 Hosmer-Lemeshow 检验的卡方值为9.172，显著性概率值为0.241，整体模型的适配度佳，可用于具体分析。 二分类Logistic 回归分析结果显示，女性、慢性疼痛史、外科疾病、高炎症反应、抑郁、疲乏是ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的危险因素（P＜0.05）。 见表4。

表4 ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹的二分类Logistic 回归分析（n＝211）

3 讨论

3.1 ICU 转出患者慢性疼痛发展轨迹存在3 种潜在类别 本研究通过增长混合模型识别出3 种ICU转出患者的慢性疼痛发展轨迹潜在类别， 即轻度疼痛至完全缓解组、 中至轻度疼痛组、 高至中度疼痛组，说明ICU 转出患者在身体恢复过程中疼痛程度的变化存在差异。 本研究中轻度疼痛至完全缓解组所占比例最高（69.7%），说明大部分患者住院期间病情得到了改善并且获得了有效的疼痛管理， 出院后随着身体功能的恢复，疼痛完全缓解；与Liu 等[7]研究结果一致。另外，本研究还有22.7%和7.6%的患者分别归属于中至轻度疼痛组和高至中度疼痛组，患者随访期间疼痛并未完全缓解； 既往在不同患者群体中也都发现了持续疼痛轨迹类别[7-8，24]。 这些患者的共同特征是疼痛程度的初始水平较高。 如果没有实现对疼痛程度较重的急性疼痛的管理， 可能会增加其转化为慢性疼痛的可能性， 提示院内的急性疼痛管理还需进一步加强。此外，患者出院后的疼痛管理也同等重要。

3.2 ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素

3.2.1 性别 本研究结果显示， 性别是ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素（OR=3.076，P=0.003），即以男性为参照，ICU 转出女性患者发生慢性疼痛未完全缓解的风险更大。 疼痛的性别差异与大脑结构和功能、内源性镇痛系统、性激素、性染色体、社会因素及心理因素等密切相关，女性对伤害性刺激比男性更为敏感、 对躯体的感知能力及思想认知比男性更复杂， 对自身病情和症状的变化关注度更高[25]。

3.2.2 慢性疼痛史 本研究结果显示， 慢性疼痛史是ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素（OR=3.654，P=0.023），即有慢性疼痛史的ICU 转出患者，其发生慢性疼痛未完全缓解的风险更大。 ICU患者由于自身疾病的复杂性且经常接受侵入性操作，反复遭受疼痛刺激，存在慢性疼痛史的患者往往表现出更高的疼痛敏感性，故而在转出ICU 后较长时间内仍然感受到疼痛的存在[26]。

3.2.3 患者类型 本研究结果显示， 患者类型是ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素（OR=2.572，P=0.028），即以内科疾病患者为参照，外科疾病患者发生慢性疼痛未完全缓解的风险更大。相关研究显示，慢性术后疼痛的发病率为5%～85%[27]，这可能也是外科疾病患者发生慢性疼痛未完全缓解的风险较高的原因。

3.2.4 高炎症反应 本研究结果显示， 高炎症反应是ICU 转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素（OR=2.628，P=0.009），即有高炎症反应的ICU 转出患者发生慢性疼痛未完全缓解的风险更大；与Koster 等研究结论一致[11]。 神经系统过度的炎症反应和异常的免疫调节在急性疼痛向慢性疼痛的转变过程中发挥着关键作用[28]。 若在急性疼痛发作期抑制炎症反应，机体未能启动必要的免疫应答反应，反而会使疼痛的病程延长， 增加后期发展为慢性疼痛的风险[29]。 由于本研究缺失这些发生高炎症反应患者的抗炎治疗相关资料， 因此有关高炎症反应对ICU 转出患者慢性疼痛的影响还有待后续研究的进一步探讨。

3.2.5 抑郁和疲乏 本研究结果显示，抑郁（OR=3.502，P=0.002）和疲乏（OR=3.879，P=0.006）是ICU转出患者慢性疼痛未完全缓解的影响因素， 即转出ICU 后1 周存在抑郁和疲乏的患者发生慢性疼痛未完全缓解的风险更大。 患者转出ICU 早期病情往往相对于其他患者仍较重，再加上医疗环境的改变、监护观察频率减少以及护理方式的差异， 极易产生一系列身体和心理症状[30]。 疼痛使患者精神萎靡、疲乏无力、心情烦躁，这一系列负面感受又会对患者产生恶性刺激，从而增加患者的痛苦，形成恶性循环，不利于疼痛缓解。

4 本研究局限性

本研究为单中心研究，样本量较小；未对研究对象的疾病种类进行限制，研究对象缺乏特异性；受调查医院ICU 实际用药情况所限，未纳入非阿片类镇痛药物的使用情况；患者转出ICU 后的疼痛管理率较低（4.3%）且效果不佳，均有待于未来进一步探讨。

[致谢] 感谢徐州医科大学公共卫生学院统计学教研室卓郎教授和肖立顺教授对本研究涉及的统计学方法的指导！