体外二氧化碳清除技术临床应用进展*

卢彩宝,聂 凌 综述,王沂芹审校

(陆军军医大学第二附属医院肾内科,重庆 400037)

体外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,ECCO2R)是一项体外生命支持技术,它将血液引流至人工膜肺并排除CO2后再回输至体内,实现气体交换、部分替代肺通气功能。ECCO2R类似于体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术,但使用较低的血流量,对血液氧合影响较小或没有影响。随着该技术逐步改进,ECCO2R成为呼吸功能不全伴高碳酸血症患者的治疗选择,无论是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性和严重失代偿期患者,还是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者,均可对其实现“保护性”通气策略,最大限度地减少肺扩张,减轻高碳酸血症和酸中毒的影响[1-3],是目前重症学界新兴的治疗技术,与ECMO、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)技术共同构建了现代ICU的多器官支持平台[4]。

1 ECCO2R的病理生理学机制

临床上使用机械通气常造成呼吸机相关性肺损伤(ventilator-induced lung injury,VILI)[5-6],呼吸机驱动压与患者生存率密切相关[7]。为减少VILI,临床常使用“保护性”通气策略,包括使用较低的吸气末(平台期)气道压力、较低的潮气量(tidal volume,VT)和较高的呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP),然而这种保护性措施的代价则是导致高碳酸血症[8-9]。高碳酸血症可以通过增加患者脑血流量,从而增加颅内压,造成脑损伤,还可通过增加一氧化氮的产生和加重感染等进一步损伤肺部。研究表明,二氧化碳分压(PaCO2)>50 mmHg的高碳酸血症会引起患者血流动力学变化和肺动脉高压及右心心力衰竭,提高患者致死率[5,10]。

ECMO技术用于严重威胁生命的呼吸衰竭患者,然而ECMO技术的侵入性、复杂性和高成本,使其应用仅限于高度专业化的中心医院[11]。近年来,微创体外器械的应用越来越广泛,选择性的CO2去除已经成为可能[12]。血液中CO2含量高于O2含量,CO2主要以碳酸氢盐的形式存在于血液中,也有少量以溶解形式存在,PaCO2的微小变化即会导致血液中CO2水平的明显变化。因此,ECCO2R只需要低于ECMO的血流速度,即能实现CO2的有效清除[13],成为支持患有严重呼吸道疾病和高致死率患者处理CO2潴留的另一种选择[14]。KLUGE等[15]在一项多中心、回顾性研究中,首次报道了清醒的急性呼吸衰竭合并高碳酸血症患者使用选择性体外CO2去除装置的情况,并与常规机械通气比较选择性体外CO2去除装置的可行性、有效性和安全性。结果显示,对于大多数对无创通气无反应的急性或慢性呼吸衰竭患者,采用体外CO2清除技术可避免插管和有创机械通气,且患者短期和长期生存率与常规有创通气相似。

ECCO2R可以改善酸碱平衡,减少肺泡通气量和呼吸频率,减少患者的呼吸做功,而不是在已经过度膨胀的肺中,通过有创通气机械地增加肺泡通气来加大CO2的排出量,可遏制肺过度通气的恶性循环及其对呼吸和心血管的损伤[16-19]。因此,ECCO2R通过对呼吸力学、呼吸肌肉效率、呼吸和心血管功能等方面的有益作用来改善气体交换,缓解呼吸困难,防止无创通气的失败,有助于有创通气脱机。

2 ECCO2R的特点

2.1 ECCO2R相关技术参数

ECCO2R多采用静脉-静脉技术,将双腔静脉导管/套管(12～15 Fr)置入颈内静脉或股静脉,需要使用滚轮泵、离心泵或电磁泵控制血流量为0.2～0.5 L/min[3]。膜肺是一种由中空纤维构成、具有复杂几何结构的装置,所用材料为聚-4-甲基-1-戊烯(poly-4-methyl-1-pentene,PMP);交换膜和管路表面都涂抹肝素以获得更好的生物相容性,以促进气体交换和减少毛细血管渗漏。从工程学角度来看,足够的气体交换和高血液相容性是膜肺设计过程的主要目标[20]。美国Baxter公司新研发的PrismaLung+膜肺膜面积0.8 m2小于膜肺ALONE(1.35 m2),但CO2清除率相似。在体外循环血流量300 mL/min、PaCO2为45 mmHg情况下,两者CO2清除率分别为(73.0±4.0)、(72.0±1.9)mL/min[21]。抗凝治疗常使用普通肝素以避免管路中血栓形成,监测活化部分凝血活酶时间为正常基线的1.5、2.0倍(45～70 s),或抗Ⅹa活性为(0.3～0.5)IU/mL。经证实,由肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的患者可使用阿加曲班方案,剂量为(0.5～2.0)μg·kg-1·min-1。因此,有抗凝治疗禁忌证的患者不能从ECCO2R中获益[4]。

2.2 ECCO2R的设备

目前,市面上有不同类型的机器,包括iLAactivve®(德国Novalung公司),Hemolung®(美国A-lungTechnologies公司),Decap®(意大利Hemodec公司)等。最新的ECCO2R设备操作使用相对简单,需要置入较小的双腔插管(13～15 Fr),工作时血流量为0.2～0.5 L/min,可有效清除CO2[22]。

2.3 ECCO2R效率的影响因素

多种因素影响CO2的清除效率,包括血流量、PaCO2、气体流量、膜内血栓形成等[23-24]。MAY等[25]研究了ECCO2R治疗中红细胞压积水平和CO2清除率之间的关系,体外实验结果发现,当血液血细胞比容从33%降到8%时,CO2清除率明显降低。因此,在ECCO2R的CO2清除率发生变化时应将其考虑在内。

血流量、气体流量的设定和膜肺面积与ECCO2R治疗效果密切相关。通常情况下,随着血流量增加、气体流量的增加,CO2清除率逐渐增加,PaCO2水平逐渐下降。HERMANN等[26]纳入10例高碳酸血症呼吸衰竭患者探讨ECCO2R治疗血流量、气体流量的设定与治疗效果的关系。患者血管通路为颈内静脉,使用22 Fr双腔导管,发现在血流量为1 L/min时,气体流量逐渐从1 L/min调整为14 L/min,平均PaCO2水平从66 mmHg下降到49 mmHg;在气流量为4 L/min时,血流量逐渐从0.5 L/min调整为2.0 L/min,平均PaCO2水平从60 mmHg下降到48 mmHg。KARAGIANNIDIS等[27]在合并严重呼吸性酸中毒(pH为7.0～7.1)动物实验中探讨了不同表面积(0.4、0.8、1.0、1.3 m2)膜肺的ECCO2R治疗效果。实验过程中,血流量从250 mL/min逐步增加到1 000 mL/min,发现在血流量为750～1 000 mL/min、膜肺表面积≥0.8 m2时呼吸性酸中毒才能缓解;当血流量为1 000 mL/min、膜肺表面积为1.3 m2时,CO2消除量达到最大值,pH升高至7.3,治疗效果明显。

为更好地清除CO2,VIVONA等[28]开展了体外实验,将具有高CO2吸收能力的氢氧化钠(NaOH)溶液输注代替传统的氧气通气。经测试,发现NaOH浓度为100 mmol/L时,CO2的去除能力高于1 L/min的氧气,最高清除能力与气流量达到10 L/min时氧气相当,且未发现患者出现损伤或溶血。这提示碱性液体输注能够更有效地清除CO2,但需要进一步研究专用设备来开发其潜在的临床应用。

3 ECCO2R的临床应用

3.1 呼吸功能不全伴高碳酸血症

无创通气是治疗急性高碳酸血症呼吸衰竭的有效方案,但20%～30%的病例仍需要插管和机械通气,而使用有创通气患者的死亡率远高于仅接受无创通气的患者。ECCO2R可以帮助患者避免插管或有助于患者撤除有创通气,尽早拔管。SORBO等[29]开展了配对队列研究,试验组为25例COPD患者,给予无创通气+ECCO2R治疗;对照组为21例COPD患者,仅给予无创通气治疗。仪器为DecapSmart(意大利Hemodec公司),膜肺面积为1.35 m2,血流量为450 mL/min。结果显示,治疗1 h后,与基线值比较,试验组相比对照组PaCO2、呼吸频率降低,动脉血pH升高,试验组患者插管风险降低73%,且患者住院致死率明显下降。一项荟萃分析结果显示,ECCO2R治疗与COPD继发急性呼吸衰竭患者较低的插管率、气管切开率及较短的机械通气时间相关,且ECCO2R治疗组COPD加重患者的pH、PaO2、呼吸频率和PaCO2均有改善,这为未来应用ECCO2R治疗急性呼吸衰弱患者提供了依据[30]。

2020年ECCO2R欧洲专家圆桌会议对ECCO2R的临床应用达成了共识。共识提出:对于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,驱动压力(≥14 cmH2O)、平台压力(Pplat≥25 cmH2O)是ECCO2R启动的最重要标准。ARDS患者接受ECCO2R的主要治疗目标包括pH(>7.30)、呼吸频率(<20次/min)、驱动压(<14 cmH2O)和Pplat(<25 cmH2O)。对于COPD患者,如果有无创通气失败风险,PaCO2和呼吸频率不下降是启动ECCO2R治疗的关键标准。COPD的关键治疗目标是患者舒适度、pH(>7.30)、呼吸频率(<20次/min)、PaCO2下降(10%～20%)、降低HCO3-和维持血流动力学稳定[31]。

3.2 新型冠状病毒感染

新型冠状病毒感染相关ARDS患者通常使用低潮气量的肺保护性通气方案,但部分患者会出现严重的高碳酸血症(呼吸性酸中毒)。相关病案报道指出,ECCO2R可有效改善患者的呼吸性酸中毒[32-33]。已有ECCO2R治疗设备在美国通过紧急使用授权方式,获批用于治疗低潮气量通气相关严重高碳酸血症ARDS患者。

一项回顾性研究纳入2020年3—9月8家三级医疗中心ICU住院并接受ECCO2R治疗的成年新型冠状病毒感染患者。29例接受ECCO2R治疗患者的pH和PaCO2均有明显改善(P<0.001);从基线至治疗后24 h,患者pH从7.24±0.12升至7.35±0.07,PaCO2从(79±23)mmHg降至(58±14)mmHg(P<0.001);患者拔管后48 h生存率为58%,出院率为38%;生存者和死亡者在年龄、并发症、BMI、糖尿病、高血压、住院到机械通气时间、机械通气到使用ECCO2R时间等方面比较无明显差异[34]。提示ECCO2R可有效减轻新型冠状病毒感染相关ARDS患者的呼吸性酸中毒。

3.3 肺移植

ECCO2R可避免等待肺移植患者气管内插管和有创通气。在等待肺移植的患者中,如果出现急性呼吸失代偿,仅给予机械通气可能无法实现充分的气体交换。SCHELLONGOWSKI等[35]报道了20例危及生命的高碳酸血症等待肺移植患者,其中包括15例有创通气患者和5例无创通气患者,其均接受了ECCO2R作为肺移植前的过渡。在治疗的前12 h内,所有患者的高碳酸血症和酸中毒得到了有效纠正,PaCO2从109(70～146)mmHg下降到57(45～64)mmHg,pH由7.20(7.06～7.28)提高到7.39(7.35～7.49)。4例患者因进行性缺氧或循环衰竭而改用ECMO,19例(95%)成功完成肺移植,住院率、1年生存率分别为75%和72%,提示ECCO2R可用于肺移植前过渡,与高移植率和生存率相关。

4 ECCO2R与CRRT联合技术

研究显示,需要机械通气支持的多器官功能衰竭患者中的60%需要肾脏替代治疗。机械通气支持治疗的多器官衰竭患者,血浆和肺泡冲洗液中含大量的炎症细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子,与肾脏损伤和多器官损伤相关。损伤的肺和肾之间的病理生理交互作用可能加重整体器官衰竭,并对预后产生负面影响,相当数量的ARDS患者需要进行CRRT。

CRRT与ECCO2R联合是器官支持治疗的新概念。CRRT与ECCO2R联合操作简便,不需要另建血管通路,仅在CRRT回路中加入膜式氧合器,即可明显清除CO2,同时维持机体水电解质酸碱平衡[36]。一项研究纳入20例需要CRRT的高碳酸血症ARDS患者,患者接受了极低流量ECCO2R和肾脏替代治疗相结合的系统治疗,pH从7.18±0.09升至7.22±0.08(P<0.05);通气量明显减少,潮气量从(6.2±0.9)mL/kg PBW降至(5.4±1.1)mL/kg PBW(P<0.05),并伴随着肺应力和应变的降低;联合系统的CO2清除平均总速率为(43.4±14.1)mL/min,最大为75.0mL/min,表明ECCO2R与CRRT联合技术的实施安全可行[37]。因此,在CRRT回路中加入低流量ECCO2R不失为另一个有吸引力的治疗选择。

5 ECCO2R相关并发症及局限性

ECCO2R的使用可能会导致肺和血流动力学后果,并可能与并发症相关。不良事件包括与患者相关的事件、电路事件和机械事件。置管并发症包括出血、血栓形成、血肿、气胸、置管处感染、误入动脉、动脉瘤、远端肢体缺血。治疗并发症包括泵、膜肺、加热器功能不良,气体栓塞,回路血栓形成。患者并发症包括低氧血症、溶血、出血、感染、肝素诱导的血小板减少等[12]。REST随机临床试验报道了ECCO2R试验组患者发生出血和与研究设备相关的严重不良事件,导致试验早期终止[38]。

尽管ECCO2R具有吸引力和生理基础,但也存在相关局限性:(1)在某些患者中,非化学感受性刺激(疼痛、激动、不适、代谢性酸中毒、肺机械刺激)可能占主导地位,即使ECCO2R存在,高呼吸驱动也可能持续存在,致使CO2清除效果不佳[39];(2)ECCO2R需要充分抗凝,患者出血风险增高[38];(3)ECCO2R的应用可能加重低氧血症;(4)需要注意的是,随着血流量增加和泵速加快,血红蛋白破坏速度亦增加[26]。因此,治疗过程中需根据患者情况和治疗机器,选择合适的血液流速,加大气体流量以尽可能提高CO2去除效果,同时注意患者氧合指数变化,减少血细胞的损伤。

6 小结与展望

ECCO2R是一项通过人工膜肺去除血液中CO2,从而纠正呼吸性酸中毒的技术,临床上常用于呼吸功能不全伴高碳酸血症患者以建立保护性通气。ECCO2R与CRRT联合治疗可以有效去除CO2,同时保持内环境稳定。目前,尚需要大规模、前瞻性和对照研究来评估ECCO2R及ECCO2R与CRRT联合治疗对患者预后的真正影响。