帕博利珠单抗联合XELOX 治疗胃癌临床观察*

王 建，赵明佐，蒋学通，吴建强，马小明

（南京鼓楼医院集团宿迁医院，江苏 宿迁 223800）

我国胃癌发病率仅次于肺癌，患者5 年生存率仅5%～15%，早期胃癌无特异性症状，大部分患者确诊时已是进展期或晚期，虽可行根治性手术治疗，但微小转移灶使其术后易复发、转移，预后较差［1-2］。化学治疗（简称化疗）是进展期胃癌及晚期胃癌的主要治疗手段。研究证实，晚期胃癌接受化疗比只接受最佳支持治疗者的生存质量及总生存期均有优势［3］。卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）是临床常用胃癌治疗方案，但预后较差，且患者耐受性差，副作用明显。帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体1（PD-1）抗体，较常规化疗可显著改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期［4］。但前期研究［5］显示，帕博利珠单抗对程序性死亡受体配体1（PD-L1）阳性且综合阳性评分（CPS）不低于1分的进展期胃癌患者的疗效仅为15%，多数患者未见任何获益。因此，进展期胃癌患者需采用联合治疗以克服PD-1 治疗的耐药性。基于此，本研究中探讨了帕博利珠单抗联合XELOX 治疗胃癌的临床疗效，以及对患者生存率及T淋巴细胞水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合胃癌诊断标准［6］，经胃镜等检查确诊；卡氏功能状态评分超过60 分；生命体征平稳。本研究方案经我院医学伦理委员会批准（伦理批件号为sqy201901013），患者均签署知情同意书。

排除标准：伴严重内科并发症；化疗禁忌证；依从性差；既往6个月内接受过放化疗；其他恶性肿瘤史；脑转移；预计生存时间低于3个月；凝血功能异常；伴传染性疾病；对研究所用药物过敏。

病例选择与分组：选取我院2019年2月至2022年2月收治的胃癌患者88 例，按抽签法随机分为观察组和对照组，各44 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=44）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 44）

1.2 方法

对照组予XELOX 方案化疗，第1 天静脉滴注注射用奥沙利铂（Sanofi - Aventis France，国药准字J20150117，规格每瓶50 mg）130 mg/m2，第1天至第14天口服卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格为每片0.5 g）1 500 mg，每日2 次。观察组在对照组基础上予帕博利珠单抗注射液（Merck Sharp & Dohme LLC.，国药准字号SJ20180019，规格为每支4 mL∶100 mg），每3 周静脉注射1 次，每次200 mg。两组均以3 周为1 个疗程，直至疾病进展，出现不耐受毒性反应，或中途退出研究为止。化疗前后每周进行常规检查，化疗期间予常规对症处理。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）T 淋巴细胞水平。分别于化疗前后采集患者的静脉血各3 mL，离心，取上清液，采用流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。2）生命质量。分别于化疗前后采用生命质量测定量表体系之胃癌量表（QLICP-ST）评估，量表包括心理、躯体及社会功能和胃癌特异模块。采用0～4 分5 级评分法，总分为39～195 分，分值越高，表明生命质量越高。3）生存状况。治疗结束后行1年随访，包括定期回院复查或电话随访，并统计累积生存情况。终点事件定义为随访期间因任何原因引起死亡，并将最后1次随访时间计算为死亡时间，失访者以最后随访时间为截止日期。4）不良反应。统计治疗期间不良反应发生情况，包括贫血、腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、手足综合征等。

疗效判定［7］：完全缓解（CR），目标病灶消失，且持续时间不短于4 周；部分缓解（PR），病灶较治疗前降幅不低于50%，且持续时间不短于4周；疾病稳定（SD），病灶较治疗前降幅低于50%，或增幅不超过25%，且持续时间不短于4 周；疾病进展（PD），病灶增幅超过25%或出现新的病灶。客观缓解率（ORR）=（CR +PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析，并绘制Kaplan -Meier 生存曲线。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验；通过Log-rank检验生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组失访4 例，死亡3 例（7.50%），累积生存37 例（92.50%）；对照组失访3 例，死亡7 例（17.07%），累积生存34例（82.93%）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，两组随访期间累积生存率无显著差异（P=0.176）。其余结果见表2至表5，1年生存曲线见图1。

图1 两组患者1年生存曲线Fig.1 1 - year survival curves in the two groups

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=44］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 44］

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

注：与本组化疗前比较，aP < 0.05。表4同。Note：Compared with those before chemotherapy，aP < 0.05（for Tab.3 - 4）.

+组别观察组对照组t值P值+（%）化疗前58.01±5.12 57.54±4.87 0.441 0.660 CD3 CD4 CD8 CD4+ /CD8化疗后69.01±5.95a 64.02±6.13a 3.875 0.000+（%）化疗前36.07±3.42 35.88±3.55 0.256 0.799化疗后47.43±4.26a 42.21±4.05a 5.891 0.000+（%）化疗前33.95±3.34 34.10±3.28 0.213 0.832化疗后21.08±2.03a 25.96±2.74a 9.493 0.000化疗前1.06±0.11 1.05±0.09 0.467 0.642化疗后2.25±0.22a 1.63±0.15a 15.445 0.000

表4 两组患者QLICP-ST评分比较（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

表4 两组患者QLICP-ST评分比较（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

组别观察组对照组t值P值心理功能化疗前19.64±2.47 19.78±2.57 0.261 0.795化疗后24.31±3.45a 22.54±3.22a 2.488 0.015躯体功能化疗前14.55±1.74 14.72±1.85 0.444 0.658化疗后19.33±2.54a 17.78±2.45a 2.913 0.005社会功能化疗前15.38±1.89 15.55±2.07 0.402 0.689化疗后18.21±2.46a 16.94±2.38a 2.461 0.016胃癌特异模块化疗前14.78±1.86 14.88±1.91 0.249 0.804化疗后19.61±2.76a 17.66±2.54a 3.448 0.001

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=44］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 44］

3 讨论

胃癌早期症状不典型，确诊率不足10%，确诊时多为进展期或晚期，已错过最佳手术根治时机［8］。进展期胃癌主要化疗方案包括XELOX，FOLFOX，SOX等，但耐药性、毒副作用限制治疗方案的疗效，严重影响患者的生命质量。帕博利珠单抗是一种人源化靶向PD - 1 的抗体抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1 通路，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤力［9］。据报道，帕博利珠单抗联合铂类药物化疗可改善PD-L1 阳性、CPS ≥10 分的晚期食管癌患者总生存期与无进展生存期［10］。一项Ⅰ期临床试验［11］显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性表达胃癌及难治性转移胃癌患者具有临床有效性与安全性。

本研究结果显示，观察组的ORR 和DCR 均显著高于对照组，且化疗后观察组T淋巴细胞亚群水平均显著优于对照组，提示帕博利珠单抗联合XELOX 治疗胃癌的临床疗效好，可有效改善患者的免疫功能。分析原因，可能是因为帕博利珠单抗可通过结合PD-1 受体，阻断PD-1/PD-L1 通路，下调肿瘤标志物表达水平，对肿瘤形成免疫治疗，提高患者的ORR 和DCR。T 淋巴细胞亚群是主要免疫应答形式，CD4+可辅助/诱导T淋巴细胞增强细胞免疫，发挥抗肿瘤作用，促进B 淋巴细胞增殖，产生抗体；CD8+具有细胞毒和抑制作用，可负反馈抑制CD4+的表达，抑制细胞和体液免疫，CD8+的增多为肿瘤细胞增殖、转移提供了条件。CD4+/CD8+比值反映机体免疫平衡状态，比值下降表明机体处于免疫抑制状态［12-14］。相关研究显示，PD-1 与PD-L1 结合可抑制CD4+和CD8+的增殖与活化，降低肿瘤局部环境T 淋巴细胞的杀伤力，导致肿瘤免疫逃逸，促使肿瘤生长［15］。帕博利珠单抗阻断PD-1/PD-L1通路作用，一定程度上可缓解免疫抑制状态，正向调节机体免疫系统，促进免疫细胞激活，增强抗肿瘤作用，利于预后与生存。BANG 等［16］的研究结果显示，帕博利珠单抗联合顺铂+卡培他滨/5-氟尿嘧啶一线治疗进展期胃癌等的ORR 为60%，且帕博利珠单抗单用对PD-L1阳性且CPS 超过1 分的患者中抗肿瘤效果与安全性好。陈维英等［17］研究发现，帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉醇三联方案治疗NSCLC 的ORR 为51.28%，且安全性可控。本研究结果与上述研究结果相似，表明联合治疗胃癌能提高临床疗效，增强机体免疫力，达到抗肿瘤的目的。

本研究结果显示，化疗后，观察组患者的QLICP-ST各项评分均显著高于对照组，提示帕博利珠单抗联合XELOX 治疗可显著提高胃癌患者的生命质量，可能是因为联合治疗方案可显著增强免疫功能，达到抑制肿瘤生长、缩小病灶目的。多项研究证实，帕博利珠单抗联合其他化疗方案具有增强恶性肿瘤临床疗效的作用，但需关注联合治疗所带来的不良影响［18-19］。帕博利珠单抗的主要不良反应包括腹泻、恶心、甲亢、味觉减退等，但张新伟等［20］的研究结果显示，帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗Ⅱ期、Ⅲ期食管癌不良反应均较常见，且反应程度较轻，证实了帕博利珠单抗联合其他化疗方案治疗具有良好的安全性。王俊松等［21］研究发现，帕博利珠单抗联合XELOX方案治疗胃癌，白细胞和血小板减少、贫血、甲状腺功能减退等不良反应显著少于单纯XELOX 方案治疗的对照组，表明联合治疗胃癌临床疗效明确，且不良反应可控，具有较高的安全性。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率相当，表明联合治疗临床疗效确切，且安全性较好。不排除治疗过程中出现严重不良反应用医师会停止治疗的情况，导致不良反应发生率降低。另外，本研究中，两组患者随访1年后，观察组累积生存率为92.50%，对照组累积生存率为82.93%，表明帕博利珠单抗可有效延长癌症患者的生存时间，但无显著差异，与许德颖［22］的研究结果相似。分析原因，可能是因本研究样本量较少，随访时间较短，后续需进一步深入探讨帕博利珠单抗联合XELOX对胃癌患者生存时间的影响。

综上所述，帕博利珠单抗联合XELOX 治疗胃癌的疗效良好，可有效改善患者的T 淋巴细胞亚群水平，增强免疫力，提高生命质量，且安全性良好。