胎盘生长因子在胎盘源性疾病中表达的研究进展*

王秀艳 史云芳 孟凡荣 琚 端 马瑞玉 李雪冰 李晓洲

1 天津医科大学总医院妇产科 天津市女性生殖健康与优生重点实验室,天津市 300052;2 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室 天津市肺癌研究所

胎盘生长因子(Placenta growth factor,PLGF)是血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族成员,主要表达于胎盘,次要表达于心脏、肺、甲状腺和骨等组织[1]。PLGF可促进血管新生和内皮细胞的增殖,并支持滋养层的生长[2],在胎盘形成和胎儿发育中发挥重要作用,异常表达会影响胎盘功能,引起不良妊娠及妊娠相关并发症的发生,故对其深入研究对于监测胎盘功能、预测胎盘源性相关妊娠疾病有着重要意义。胎盘的异常可导致一系列胎盘源性疾病,近年来发现胎盘的血管性病变可能促进先兆子痫、胎儿生长受限、胎盘早剥、先兆流产、早产和抗磷脂综合征等疾病的发生。本文现对PLGF在这些胎盘源性相关疾病中表达的变化加以概述,以期为这些临床疾病的预防提供指导意义,避免不良妊娠结局的发生。

1 PLGF的结构和功能

PLGF是1991年由Maglione等[3]最先从人类胎盘组织中发现的分泌型二聚体糖蛋白,是由149个氨基酸组成的三维结构。1993年,Maglione等[4]又发现人类PLGF基因存在于染色体14q24的位置,据报道它由跨越13.7kb 的七个外显子组成,编码4种亚型的PLGF。

PLGF和VEGF可以结合不同的fms样酪氨酸激酶1 (Fms-like tyrosine kinase 1,Flt-1)受体,共同增强血管生成作用,促进胎盘血管的形成,可溶性fms样酪氨酸激酶(soluble fms-like tyrosine kinase,sFIt-1)是抗血管生成因子,可损伤血管内皮,通过阻碍PLGF和VEGF与自身受体结合,阻碍血管重塑[5],这种促血管形成和抗血管形成之间的平衡对于维持胎盘功能,促进母婴健康至关重要。除诱导血管形成外,PLGF还可促进不同组织中内皮细胞的生长、增殖、迁移以及存活,尤其是促进胎盘绒毛滋养细胞的增殖,抑制其凋亡,促进胎盘良好地生长。

2 PLGF在体内的表达和调节

PLGF在妊娠期间呈现动态变化,妊娠前3个月水平较低,15周后开始明显升高,于28～30周时达高峰,之后显著下降。

PLGF的表达主要受氧浓度的调节,其浓度与滋养细胞氧分压呈正相关,增加氧张力可上调足月胎盘绒毛外植体中PLGF的表达,而缺氧会下调足月滋养层绒毛膜癌细胞系 (BeWo)中PLGF和Flt-1的自磷酸化[6]。早期胎盘处于缺氧状态,随着妊娠进展,绒毛间隙氧分压增加,PLGF的浓度也随之增加。

3 PLGF与胎盘源性疾病

3.1 PLGF与先兆子痫 先兆子痫(Pre-eclampsia,PE)是妊娠特异性疾病,具有发病早、病情发展迅速、新生儿出生并发症多且存活率低等特点,是导致孕产妇和围生儿死亡的重要原因之一。目前临床上主要是根据临床表现、影像结果及实验室检查来确诊PE,一经确诊,病情变化迅速,随时危及孕妇和胎儿的生命,分娩成为目前治疗PE唯一的方法。因此,如果在孕妇出现临床症状之前就能有相关的检测指标,预测疾病的发生,从而早干预、早治疗,对于阻断PE的进展和延长妊娠时间意义重大。虽然PE在妊娠20周后才会出现高血压或者蛋白尿,但是子宫螺旋动脉的变化却早于临床症状的出现[7],病理研究也表明,胎盘是PE发病机制的核心,随着研究不断深入,更加证实了PE与胎盘的密切关系[8],因此可以推测胎盘分泌的PLGF在PE孕妇出现症状前就有变化。刘娇兰等[9]通过研究得出PLGF单独预测PE发生的特异度为71.7%,灵敏度高达100.0%,推测PLGF在妊娠早期(<14周)就可出现异常,此时可单独用来预测PE的发生。2004年,Levine等[10]通过对比120对正常对照组和PE组血清中sFlt-1、游离PLGF和游离VEGF水平变化,发现从妊娠13～16周开始,后来患PE的女性血清中PLGF水平显著低于对照组,并且在PE患者出现临床症状前约5周,母体血液中的PLGF和sFlt-1同时出现明显变化。综上所述,PLGF在预测PE发病上有一定的临床意义,尤其是早期PE的预测。

3.2 PLGF与胎儿生长受限 胎儿生长受限(Fetal growth restriction,FGR)是围生期重要并发症之一,围生儿死亡率是正常新生儿的4～6倍[11],目前普遍认为,FGR的发生与胎盘缺血缺氧、血管生成障碍等所致的胎盘功能紊乱有密切关系[12-13],胎盘绒毛的正常发育被破坏,形成合胞结,损害PLGF的促血管生成作用和增强sFlt-1的抗血管生成作用,胎盘血管数量减少且扩张能力减弱,血流灌注不足,胎盘得不到充足的氧气及营养物质,最终导致FGR的发生。相关研究[14]通过对比FGR组和正常妊娠组孕妇血中PLGF和VEGF水平,发现FGR组的孕妇血中PLGF和VEGF水平明显低于正常妊娠组,分析可能是由于宫内缺氧导致胎盘功能受损所致。林叶飞等[15]通过比较FGR孕妇和正常妊娠孕妇胎盘中PLGF和sFlt-1的表达变化,发现FGR组孕妇PLGF表达明显降低,而sFlt-1的表达明显升高,且均有统计学意义。因此,可以通过检测孕妇血中PLGF的浓度来反映胎盘功能,间接评估胎儿宫内生长发育状况,避免FGR的发生。

3.3 PLGF与胎盘早剥 胎盘早剥是一种相对罕见但严重的妊娠并发症,起病急,进展迅速,如果处理不及时会威胁母婴健康,因此,及早发现胎盘早剥并积极给予治疗措施,可避免或减轻不良妊娠结局。迄今为止多普勒超声仍然是临床诊断胎盘早剥的最主要手段,但超声检查的准确性除了受羊水量、胎盘剥离程度、胎盘位置等因素的影响,还受到超声科医生主观和个人经验的影响,疾病早期容易误诊和漏诊[16]。故寻找一种胎盘早剥发生前稳定变化的血清标志物成为亟待解决的问题,对降低胎盘早剥的发生至关重要。大多数胎盘早剥的发生是由于滋养细胞入侵不足,胎盘血管形成减少,胎盘灌注不足,继发毛细血管缺血性坏死,血管破裂,血液在胎盘和子宫间形成血肿,导致胎盘剥离,由此可以推测胎盘受损后分泌的PLGF在胎盘早剥孕妇血中浓度降低。Song等[17]检测了181例单胎妊娠孕妇血清中PLGF的变化,比较分析得出:和正常妊娠孕妇相比较,胎盘早剥组孕妇血清PLGF水平明显下降 。王春霞等[18]通过实验证明,发生胎盘早剥的孕妇血中PLGF的浓度明显降低,对诊断早期胎盘早剥意义重大,如将PLGF、游离雌三醇联合超声检测胎盘早剥,其准确度可达到94.86%,特异度达到93.75%,均明显优于超声单独检测。综上所述,PLGF在发生胎盘早剥的孕妇血中变化明显,临床上可结合超声检查或联合其他血清学指标来提高胎盘早剥检出率,避免不良妊娠结局的发生。

3.4 PLGF与先兆流产 妊娠早期先兆流产的患病率在25%左右,属于妊娠早期常见并发症,其中约50%症状加重进展为流产。有学者通过研究表明大约2/3的早期妊娠失败和胎盘紊乱有关[1],对流产胎盘行病理解剖发现,这些流产的胎盘主要特征是滋养层外壳变薄和破碎,细胞滋养层对子宫内膜的侵袭减少以及螺旋动脉末端的管腔堵塞不完全[19]。目前尚无可靠的指标来预测临床女性妊娠早期是否出现先兆流产,相关研究[20]证明与正常妊娠对照组和随后活产的先兆流产组相比,先兆流产并发随后流产的母体血清中sFlt-1和PLGF水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.001),同时相关研究结果还表明,这些分子可用作妊娠6～10周出现先兆流产的女性随后流产的潜在预测标志物。Daponte等[21]的研究也认为PLGF联合sFlt-1在区分正常妊娠与失败妊娠(流产和异位妊娠) 的同时,还可以进一步区分流产和异位妊娠。因此,临床可通过检测PLGF的变化预测先兆流产的发生,避免先兆流产进展为流产。

3.5 PLGF与早产 早产(Preterm labor,PTL)分为自发性早产和治疗性早产,自发性早产包括未足月分娩发作和未足月胎膜早破后早产;治疗性早产为因妊娠并发症而需要提前终止妊娠者,无论单胎妊娠还是双胎妊娠,超过一半的治疗性早产与胎盘缺血性疾病如先兆子痫、胎儿生长受限和胎盘早剥有关[22]。早在1993年,Arias等[23]就报道了约1/3的早产患者存在胎盘血管病变,包括蜕膜层螺旋小动脉的入侵不足,存在不均匀加速成熟的绒毛、多个合胞结和胎盘梗死。综上所述这些胎盘的改变会下调PLGF的表达,减少胎盘血管的形成,从而影响胎盘对氧气和营养物质的吸收,导致胎盘缺血缺氧,最终引起胎儿早产。分娩孕周越小,围生儿预后越差,所以要及早预测早产的发生,及时干预,尽量延长妊娠至足月,可大大改善围生儿的预后。上文叙述了PLGF对胎盘缺血性疾病的预测性,因此早产作为这些疾病的妊娠结局,自然和PLGF有密切关系。所以可以推测早产患者PLGF的表达也会减少,因此可以通过检测孕妇血中PLGF的水平来预测妊娠合并症患者发生早产的风险。

3.6 PLGF与抗磷脂综合征 抗磷脂综合征(Anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗体引起的非炎症性自身免疫性疾病,常见的临床表现有血栓形成、血小板减少和病态妊娠等,其中以病态妊娠为主要临床表现的一类APS称为产科抗磷脂综合征(Obstetric antiphospholipid syndrome,OAPS)[24]。OAPS通常表现为先兆子痫、早期复发性流产、胎儿生长受限、胎盘功能不全、早产和死胎等[25],这些疾病均会使孕妇血中的PLGF浓度明显降低。此外,诊断APS至少需要一个临床标准和一个实验室标准[26],其中实验室诊断标准要求患者具有中高滴度的抗磷脂抗体至少2次,间隔至少12周,实验室检查涉及时间较长,如果等待12周确诊后再行治疗,孕妇病情可能会加重,所以如果孕妇出现APS的临床症状,结合体内PLGF降低,足以说明胎盘功能不足,可对这类孕妇及时干预,既能避免孕妇APS症状的加重,又能避免不良妊娠结局的发生。目前关于OAPS患者血清中PLGF的变化临床研究较少,初步的实验数据显示发生不良妊娠结局的APS患者早期PLGF相较同孕周孕妇下降,但此结论的可靠性仍需要大量临床数据进行验证。

4 结论与展望

PLGF主要来源于胎盘,可促进滋养细胞增殖、分化和侵袭,以及增强血管生成作用,促进胎盘血管系统发育成熟,维持正常妊娠。胎盘血管发育异常会导致胎盘缺血缺氧,胎儿无法获取足够的氧气和营养物质,导致病理性妊娠。过去几十年中,各位学者对先兆子痫、胎儿生长受限、胎盘早剥、先兆流产、早产和抗磷脂综合征的发病机制有了很好的理解,这些疾病大都是由滋养细胞侵袭不足所致的胎盘缺血引起的,胎盘的这种异常会引起PLGF的变化,并且这种变化会早于临床症状的出现。因此,以后在临床上可以将PLGF单独或者联合其他血清标志物用于预测以上胎盘源性疾病的发生,进而可实现早干预,在兼顾母亲身体健康的同时适当延长妊娠时间以实现胎儿发育成熟,避免不良妊娠结局的出现。