罕见成人肋骨郎格汉斯细胞组织细胞增生症3例报道

黄秉韬 卓雪峰 张敬敬 刘建伟 曹国红

滨州医学院附属医院 1 胸外科 2 呼吸与危重症医学科,山东省滨州市 256600

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是以单核巨噬细胞系统中朗格汉斯细胞(Langerhans cell,LC)克隆性增殖为特征的罕见疾病,其本质上是一组起源于LC的髓系肿瘤[1]。LCH发病率极低,为1/200万～ 1/20万,可在任何年龄段发生, 但以婴儿和儿童为主[2],成人LCH更为罕见,发病率仅为(1～2)例/百万人。与儿童患者急性起病不同,成人LCH表现为慢性病程,常发病隐匿,症状较轻。本院近3年来收治了3名成人肋骨LCH患者,本文将详细分析LCH的病因及机制、分型及临床表现、治疗及预后,旨在提高对该病的临床诊治能力。

1 病例资料

1.1 病例1 患者男,37岁,因“右侧腰背部疼痛10d”入院。患者表现为无明显诱因出现右侧腰背部疼痛,为持续性钝痛,活动后加重,变换体位可缓解。于本院行肋骨CT示:右侧第11助骨质结构欠规整,可见低密度骨质破坏区,边缘毛糙,邻近软组织略增厚。既往体健,否认慢性病史,有吸烟嗜好,吸烟20年,每日约10支。查体:颈软,无颈静脉怒张,气管居中,双侧锁骨上未及肿大淋巴结。胸廓对称,呼吸动度相等,右侧腰背部压痛,胸壁无静脉曲张及皮下气肿;双肺呼吸动度对称,肋间隙无增宽及变窄,未扪及胸膜摩擦感,双肺叩清音,听诊双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。入院完善相关术前检查,查血白细胞6.8×109/L,中性粒细胞绝对值4.1×109/L,淋巴细胞绝对值2×109/L,红细胞5×1012/L,血红蛋白150g/L,血小板318×109/L,余检查均未见明显异常,排除禁忌证后给予限期手术治疗。取右侧近椎旁沿第11肋骨走形的切口,长约10cm,依次切开皮肤、皮下组织、浅筋膜、背阔肌、下后锯肌、深筋膜,钝性分离竖脊肌,显露右侧第11肋骨。术中探查见:第11肋骨自肋骨小头至肋骨颈处存在明显的骨质破坏、呈不规则缺损。将该肋骨起始段约7.0cm及T11椎体横突关节面处用咬骨钳分别剪除,并将该肋骨周围软组织分别切除。术后常规病理结果示:(右侧第11肋)送检纤维结缔组织内可见少许骨组织,肉芽组织增生,其内可见中等大小细胞,中度异型,周围散在嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞浸润,结合免疫组化,不除外LCH。免疫组化CK(-),Vimentin(+),CD34(-),CD1a(+),CD68(+),S-100(-),MPO (-),LCA(+),Langerin(+),Ki67增殖指数<5%。

1.2 病例2 患者男,32岁,因“左侧胸背部疼痛40d”入院。患者表现为无明显诱因出现左侧胸背部疼痛不适,为阵发性疼痛,与活动无关,无其他特殊不适。于本院行胸部CT检查示:左侧第7后肋骨质破坏并软组织肿块。既往体健,否认慢性病史,有吸烟嗜好,吸烟16年,每日约20支,未戒烟。有饮酒嗜好,饮酒10年,每日饮酒折合酒精约80g,未戒酒。查体:颈软,无颈静脉怒张,气管居中,双侧锁骨上未及肿大淋巴结。胸廓对称,呼吸动度相等,左侧胸背部约第7肋水平压痛明显,胸壁无静脉曲张及皮下气肿;双肺呼吸动度对称,肋间隙无增宽及变窄,未扪及胸膜摩擦感,双肺叩清音,听诊双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。入院完善相关术前检查,查血白细胞7.3×109/L,中性粒细胞绝对值4.5×109/L,淋巴细胞绝对值1.9×109/L,红细胞4.7×1012/L,血红蛋白145g/L,血小板311×109/L;凝血功能和血电解质检查正常; 血总胆红素16.6μmol/L (正常值3.4～17.1μmol/L),丙氨酸转氨酶37.5U/L(正常值5～40U/L),天冬氨酸转氨酶18.6U/L(正常值8～40U/L),余检查均未见明显异常,排除禁忌证后给予限期手术治疗。取左胸后外侧切却长约18cm,依次切开皮肤、皮下组织及胸壁肌肉,经第6肋向入胸探查见:肿瘤位于第7肋偏后端,大小约4cm×3cm×2cm,局部见肋骨破坏,相应上下肋间肌肿胀、质韧。仔细分离肋骨肿瘤周围组织,前后均距肿瘤约3cm,予以剪断第7肋骨,完整切除肿瘤。同时切除相应肋骨上下肋间肌。术后常规病理:(左侧第7肋骨)朗格汉斯细胞组织细胞增生症,肿瘤侵犯肋骨及周围软组织,并累及肺组织。免疫组化:左侧第7肋骨处肿瘤CK(-),Vimentin(+),S-100(+),CD1a(+),CD68部分(+) ,CD20(-),CD3(-),Ki67增殖指数为20%～30%。

1.3 病例3 患者男,43岁,因“右侧胸背部疼痛2个月”入院。患者表现为无明显诱因出现右侧胸背部疼痛不适,为阵发性疼痛,与活动无关,未诉其他特殊不适,于我院行胸部CT检查示:考虑右侧第10肋骨局部病理性骨折,嗜酸性肉芽肿?建议必要时穿刺活检。既往体健,否认慢性病史和吸烟史。查体:颈软,无颈静脉怒张,气管居中,双侧锁骨上未及肿大淋巴结。胸廓对称,呼吸动度相等,右侧第10后肋局部肿胀,触痛明显,胸壁无静脉曲张及皮下气肿;双肺呼吸动度对称,肋间隙无增宽及变窄,未及胸膜摩擦感,双肺叩清音,听诊双肺呼吸音清晰,未及干湿性啰音,未及胸膜摩擦音。入院完善相关术前检查,查血白细胞10.1×109/L,中性粒细胞绝对值6.9×109/L,淋巴细胞绝对值2.4×109/L,红细胞5.1×1012/L,血红蛋白162g/L,血小板296×109/L;其余检查均未见明显异常,排除禁忌证后给予限期手术治疗。取右胸后外侧切口长约10cm,依次切拆皮肤、皮下组织及胸壁肌肉,经第9肋间入胸探查,病变位于第10肋偏后端,大小约3cm×2cm×2cm,局部见肋骨破坏,仔细分离肋骨肿物周围组织,前后均距肿瘤约2cm剪断第10肋骨,完整切除肿物。同时切除相应肋骨上下肋间肌。术后常规病理结果示:(右侧第10肋骨)朗格汉斯细胞组织细胞增生症,肿瘤破坏肋骨,侵犯横纹肌及周围软组织,各切缘均见肿瘤累及。免疫组化:CK(-),Vimentin(+),S-100(-),CD1a(+),CD68(-),CD20(-),CD3(-),MPO(-),Ki67增殖指数约30%。

上述3例患者均为成年人,临床表现均为肿物附近疼痛不适,疼痛性质不尽相同,程度也各不相同。入院体格检查仅发现局部压痛,无法触及肿物,CT下表现都为骨质破坏或病理性骨折。患者既往大多体健,值得注意的是可能与吸烟有关。完善相关检查后,都选择手术治疗,切除肿瘤及其附近周围组织,后续尚无特殊治疗。病理结果显示:Vimentin(+),提示该病可能为基因突变导致的恶性癌变,Ki67增殖指数不超过30%提示可能该病的恶性程度不高,预后较好。

2 讨论

2.1 病因及发病机制 LCH是朗格汉斯细胞及其前体细胞在全身或局部增生所致的疾病, 既往称之为组织细胞增生症X[3]。既往大量研究表明,LCH的发病可能与免疫功能紊乱、细胞因子介导、病毒感染、吸烟和遗传等因素相关。CD1抗原以及S100蛋白表达阳性为其组织学上的特征。2010年Badalian-Very G等人发现LCH中出现B1(BRAF)V600E基因突变,这是一种氨酸/苏氨酸激酶v-RAF鼠肉瘤病毒致癌基因同源物。在 2016 年修订的组织细胞学会分类中将LCH定义为炎性髓样肿瘤[4]。

2.2 分型及临床表现 现多数学者认为根据临床特点和病变范围将LCH分为4种类型,包括Ⅰ型嗜酸细胞肉芽肿、Ⅱ型汉—许—克病、Ⅲ型勒—雪病、Ⅳ型先天性自愈性网状组织细胞增生症。

Ⅰ型嗜酸细胞肉芽肿:该病好发于儿童及青少年,临床表现多样,有研究表明该病的首发症状为:约70%的患者表现为不同程度疼痛,约10%表现为病理性骨折,仅不到1%表现为无痛性肿块;又有约10%没有任何临床表现,为检查时偶然发现。其中疼痛症状较轻,以间断性酸痛不适为主,不伴有寒战及发热等全身症状,体格检查几乎不能发现异常。在影像学上,其常表现为穿凿样溶骨性骨破坏,周围无硬化骨壁,并伴有明显反应性组织水肿,极易误诊为Ewing肉瘤、浆细胞瘤及转移瘤等恶性骨肿瘤或骨髓炎等。

Ⅱ型汉—许—克病:是LCH的慢性播散型,又称黄色瘤病及胆醇脂增多症,好发于6岁以下儿童,也见于青年,年长者罕见。三大典型症状为:颅骨缺损、眼球突出和尿崩,本病常表现为多骨受累,尤其是颅骨,其次为颌骨、肋骨、骨盆及脊柱等,其他骨亦可受累。一般发病缓慢,病程较长,以颅骨缺损为主要表现。颅骨病灶区可扪及质软的肿块或边缘清楚的骨缺损。突眼可为单侧或双侧。由于可出现牙齿病变,患儿常以牙齿松动、脱落为主诉来口腔科就诊。

Ⅲ型勒—雪病:是LCH的急性播散型。常见于婴幼儿,较大儿童及成人发病者偶见。本病特点为病程短且病死率高。临床表现上大多是出现皮损,且多为首发症状,全身皆可出现,特别是头皮、耳后及间擦部位,类似脂溢性皮炎或毛囊角化病,皮疹可呈灶状出血,典型皮疹具有诊断性。除皮疹外,可有发热、咳嗽、呼吸困难、肝脾肿大、淋巴结肿大、贫血、胸痛等症状。需要与之鉴别的疾病包括:脂溢性皮炎、儿童湿疹、尿布皮炎、皮肤念珠菌病。最终确诊需免疫组化或电镜来证实,皮疹印片也可作为协助本病拟诊的条件[5]。

Ⅳ型先天性自愈性网状组织细胞增生症:是一种罕见的良性具有自限性的LCH。通常除了红色丘疹和结节外,少有系统累及。根据最新诊断标准[6]以及既往研究发现,该病通常具有以下特征:(1)先天性皮肤病变;(2)无系统累及;(3)具有LCH的组织病理学特征;(4)自限性。先天性自愈性网状组织细胞增生症的皮损呈多样性,常表现为散在的、坚硬的、无痛的粉红色到红色甚至褐色的丘疹和结节,伴或不伴鳞屑、水疱,可出现大疱、血疱,还可见荨麻疹样皮疹和“蓝莓松饼”样改变[7]。尽管该病为可自愈且无系统受累的良性病变,但仍有10%的复发可能,总死亡率约3%。

2.3 诊断及鉴别诊断 病变组织镜下可见朗格汉斯细胞、非特异性组织细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞,CD1a和CD207阳性即可明确诊断LCH。但临床中却极易误诊,所以需要临床医生小心鉴别与之相似的疾病,主要为恶性淋巴瘤及朗格汉斯细胞肉瘤(二者都缺乏典型的朗格汉斯细胞)。

2.4 治疗及预后 根据疾病发展程度,LCH可采用不同的治疗方案。方案取决于疾病的严重程度以及是否存在多系统参与,有观察随访、局部处理、手术、免疫调节、放疗、化疗、生物治疗、异基因干细胞移植等。无症状时通常不建议处理,仅观察随访;单一病灶通常只需局部处理或手术切除,而多处病灶、弥漫性或复发性疾病及存在手术禁忌证的患者,通常建议行全身化疗或联合治疗,在临床上,现较多人认可的化疗药物为长春新碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺。目前,有针对CD1a+抗原的单克隆抗体、免疫调节剂及造血干细胞移植等新疗法,但疗效尚不确切。受累器官越多、器官功能受损越严重,则预后越差[8]。

2.5 未来展望 LCH是罕见的疾病之一,对于该病的诊断于治疗还存在着许多未解决的问题。相信随着对其不断深入的研究和医学检验手段的不断进步,未来针对根据不同分型,不同病灶部位,制定严格准确的诊断标准及个体化治疗方案,最终目的还是在于提高患者的治愈率和生存率,为这罕见病的患者带来希望。