以间断性低钠血症、消化道症状为首发表现的1例垂体前叶功能减退症误诊的回顾性分析

黄志鸿

兰州大学第一医院东岗院区综合内科,甘肃省兰州市 730000

垂体前叶功能减退症(Anterior hypopituiarism),又称腺垂体功能减退症,是指因下丘脑—垂体病变而导致的一种或多种垂体激素缺乏的临床综合征[1]。下丘脑及垂体病变均会影响靶腺激素的分泌。当下丘脑发生病变时,其促靶腺激素释放激素分泌受限,从而影响垂体分泌促靶腺激素,进一步影响靶腺激素的分泌;或当垂体发生病变时,其促靶腺激素分泌受限,从而影响靶腺激素的分泌。前者是由于下丘脑病变导致垂体缺乏刺激所致,后者由于垂体分泌细胞破坏所致,临床上以后者多见。垂体由垂体前叶和垂体后叶组成,垂体前叶即腺垂体,其主要分泌7种激素,分别为促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促黑素细胞激素(MSH)、泌乳素(PRL)、生长激素(GH)。垂体前叶功能减退症主要累及肾上腺皮质、甲状腺、性腺。腺垂体功能本身存在一定代偿能力,腺垂体轻度破坏时临床症状较轻,往往不易被发觉,腺垂体组织破坏达95%以上时临床症状较严重。引起垂体前叶功能减退症原因较多,常见的原因有垂体瘤、垂体手术、席汉综合征、放射治疗、颅脑外伤、脑卒中、空泡蝶鞍综合征等。垂体前叶功能减退症起病隐匿,临床表现多样,病情复杂,易漏诊、误诊,若不及时治疗,在某些应激情况下易诱发危象,危及患者生命。本文对我院2021年9月收治的1例以间断性低钠血症、消化道症状为首发表现的垂体前叶功能减退症患者误诊过程做一回顾性分析,讨论漏诊、误诊原因,以期加深对垂体前叶功能减退症的认识,为临床提供帮助。

1 病例资料

1.1 患者第一次住院资料 患者男,67岁,于2021年9月8日因“消化道症状”,以“慢性胃炎”收住我院综合内科。既往史:2型糖尿病病史4年,口服“达格列净10mg/d”降糖治疗,血糖控制不详;2019年先后行冠状动脉支架植入术、冠状动脉搭桥术,术后出现低钠血症,给予补钠对症治疗。入院查体:T:36.5℃,P:83次/min,R:19次/min,BP:96/68mmHg(1mmHg=0.133kPa);神清,精神可,口唇无发绀,心、肺查体(-)。腹软,上腹部轻压痛,全腹无反跳痛及肌紧张,肝脾肋下未触及,墨非氏征(-),肝肾区叩击痛(-),移动性浊音(-),肠鸣音正常;双下肢无水肿,生理反射存在,病理反射未引出。辅助检查:(1)入院血液检查示:血常规、生化全项、凝血四项未见异常;心肺五联示:BNP 39.3pg/ml;血气分析示:PH 7.57,PO284mmHg,PCO218.2mmHg。(2)连续监测3d血糖示:空腹血糖波动在6.6～7.0mmol/L,早餐后2h血糖波动在10.0～13.6mmol/L,午餐后2h血糖波动在8.0～10.0mmol/L,晚餐后2h血糖波动在11.3～12.5mmol/L,睡前血糖波动在8.0～11.5mmol/L。(3)心电图示:窦性心律,电轴不偏,T波改变,异常心电图。(4)胸片示:①双肺内未见明显异常征象,②心脏投影区细管样高密度影,胸骨投影区数个环形高密度影,考虑心脏术后改变。(5)腹部B超示:胆囊壁粗糙,肝、胰、脾、双肾未见明显异常。入院后临床诊断:(1)慢性胃炎;(2)冠状动脉支架植入后状态;(3)冠状动脉搭桥术后;(4)2型糖尿病。经予以铝镁加混悬液联合L-谷氨酰胺瓜仑酸钠颗粒修复胃肠黏膜,兰索拉唑肠溶片抑酸保护胃黏膜等治疗,病情好转后出院。出院前复查离子示:血清钠141.0mmol/L,血清氯105.0mmol/L,血清总钙2.44mmol/L,血清钾4.36mmol/L。

1.2 患者第二次住院资料 患者于2021年11月24以“脑梗死”收住我院神经内科。既往史同前。本次入院查体:T:36.3℃,P:57次/min,R:20次/min,BP:114/57mmHg;神志清,精神差,言语流畅,查体合作。记忆力、计算力差,定向力正常。双侧瞳孔等大等圆,左∶右=3.0∶3.0mm,双侧对光反射灵敏,双侧眼球各方向运动自如到位,无眼震、复视。双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,咽反射正常,肌力、肌张力正常,生理反射存在,病理反射未引出。辅助检查:(1)入院血液检查示:血常规示:白细胞计数1.7×109/L,红细胞计数4.1×1012/L,血红蛋白117g/L,红细胞比容32.2%,淋巴细胞计数0.7×109/L,淋巴细胞百分数41.0%,中性粒细胞计数0.8×109/L,中性粒细胞百分数48.8%;生化全项示:血清钠110.0mmol/L,血清氯79.0mmol/L,余项正常;凝血四项示:纤维蛋白原6.35g/L,余项正常。(2)心肺五联示:BNP 44.0pg/ml。(3)造血3项示:铁蛋白404ng/ml,叶酸4.0ng/ml,维生素B12217pg/ml。(4)甲功全项示:游离三碘甲状腺原氨酸1.84pg/ml,游离甲状腺素0.79ng/dl。(5)糖化血红蛋白示:6.3%。(6)连续监测3d血糖示:空腹血糖波动在4.2～5.0mmol/L,早餐后2h血糖波动在5.1～6.0mmol/L,午餐后2h血糖波动在7.5～8.1mmol/L,晚餐后2h血糖波动在5.2～6.4mmol/L,睡前血糖波动在2.8～4.9mmol/L。(7)心电图示:窦性心动过缓,电轴不偏,Ⅰ度房室传导阻滞,T波改变,异常心电图。(8)头颅CT示:①双侧基底节区及放射冠区多发脑梗死,②脑白质脱髓鞘改变;胸部CT示:①双肺野弥漫性肺气肿、部分融合呈肺大疱,②双肺下野多发粗大条索影,③纵隔多发淋巴结增大,④双侧胸膜增厚,⑤胸骨术后改变。(9)腹部B超示:胆囊壁粗糙,右肾囊肿,肝、脾、左肾未见明显异常;甲状腺B超示:甲状腺右侧叶囊肿(TI-RADS 2级);心脏B超示:①左室节段性室壁运动异常—左室下后壁基底段,②心率慢,③升主动脉硬化伴瓣钙化,④左室收缩功能正常、左室舒张功能异常(Ⅰ级),⑤三尖瓣反流(少量);颈部血管B超示:双侧颈动脉内中膜增厚并斑块,右侧锁骨下动脉斑块,双侧椎动脉及左侧锁骨下动脉未见明显异常。临床诊断:(1)脑梗死;(2)电解质代谢紊乱,低钠血症,低氯血症;(3)窦性心动过缓;(4)贫血;(5)白细胞减少;(6)冠状动脉支架植入后状;(7)冠状动脉搭桥术后;(8)2型糖尿病。经予以血栓通改善循环,脑蛋白水解物恢复脑功能,兰索拉唑肠溶片抑酸保护胃黏膜,莫沙必利片促进胃肠动力,复方氨基酸18AA-Ⅶ注射液营养支持,浓氯化钠补钠等治疗,病情好转后出院。出院前复查离子示:血清钠123.0mmol/L,血清氯92.0mmol/L,血清总钙2.09mmol/L,血清钾3.74mmol/L。

1.3 患者第三次住院资料 患者于2022年1月18日因“消化道症状”,以“慢性胃炎”收住我院综合内科。患者近3个月纳差、恶心、呕吐伴头晕、乏力明显。进食后恶心、呕吐,仅以进食少量牛奶、蛋白粉等食物,故近3个月患者消瘦明显,未予重视,未行任何检查及治疗。(1)既往史同前;(2)于2021年11月因“脑梗死”在我院神经内科住院治疗。本次入院查体:T:36.6℃,P:66次/min,R:18次/min,BP:95/68mmHg;神清,精神差,口唇无发绀,咽部无充血,心、肺、腹未查及阳性体征,双下肢无水肿,生理反射存在,病理反射未引出。辅助检查:(1)入院血液检查示:血常规示:白细胞计数1.79×109/L,红细胞计数4.7×1012/L,血红蛋白130g/L,红细胞比容35.9%,淋巴细胞计数0.6×109/L,淋巴细胞百分数32.9%,中性粒细胞计数1.0×109/L,中性粒细胞百分数55.8%;生化全项示:血清钠118.0mmol/L,血清氯81.0mmol/L,血清总钙2.44mmol/L,血清钾4.42mmol/L;凝血四项示:凝血酶原时间18.3s,凝血酶时间9.8s,活化部分凝血活酶时间32.2s,D-二聚体0.44mg/L,纤维蛋白(原)降解产物1.0μg/ml。(2)心肺五联示:BNP 49.5pg/ml。(3)血气分析示:pH 7.40,PO274mmHg,PCO227.2mmHg。(4)造血3项示:铁蛋白672ng/ml,叶酸4.0ng/ml,维生素B12355pg/ml。(5)甲功示:三碘甲状腺原氨酸66ng/dl,甲状腺素4.3μg/dl,游离三碘甲状腺原氨酸1.4pg/ml,游离甲状腺素0.58ng/dl,促甲状腺素 2.82μIU/ml。(6)糖化血红蛋白6.6%。(7)垂体激素示:ACTH(8AM)7.41pg/ml(参考范围:10～46pg/ml),皮质醇(8AM)2.26μg/dl(参考范围:5～25μg/dl),FSH 1.2mIU/ml(参考范围:男性1.5～12.4mIU/ml),黄体生成素(LH)0.6mIU/ml(参考范围 男性1.7～8.6mIU/ml),雌二醇(E2)<5.00pg/ml(参考范围:男性11.3～43.2pg/ml),睾酮(Testo)<2.50ng/ml(参考范围 成年男性280.0～800.0ng/ml),PRL 22.7ng/ml (参考范围4～15.2ng/ml)。(8)ACTH(8AM)示:7.99pg/ml(参考范围10～46pg/ml),ACTH(4PM)8.11pg/ml,ACTH(0AM) 6.01pg/ml。(9)皮质醇(8AM) 2.09μg/dl(参考范围5～25μg/dl),皮质醇(4PM)9.92μg/dl,皮质醇(0AM)3.02μg/dl;24h尿游离皮质醇36.72μg/24h(参考范围49～270μg/24h)。(10)心电图示:窦性心律,电轴左偏,胸导联低电压,T波改变,异常心电图。(11)胸片示:两肺纹理增重。(12)垂体CT示:垂体体积增大,上下径约11mm,上缘膨隆,考虑腺瘤,建议MRI;垂体MRI示:垂体体积增大,形态不规则、信号不均,腺瘤可能,建议垂体MRI动态增强检查;垂体MRI动态增强示:垂体异常信号占位,考虑腺瘤。(13)腹部B超、肾上腺CT未见明显异常。临床诊断:(1)垂体前叶功能减退症,继发性肾上腺皮质功能减退症,继发性甲状腺功能减退症,继发性性腺功能减退症;(2)垂体肿瘤;(3)电解质代谢紊乱,低钠血症,低氯血症;(4)贫血;(5)白细胞较少;(6)冠状动脉支架植入后状态;(7)冠状动脉搭桥术后状态;(8)2型糖尿病;(9)脑梗死。患者目前一般情况较差,表情淡漠,不爱言语,反应迟钝,面色苍白,生化检查提示低钠血症,血压偏低(入院血压 95/68mmHg),入院查ACTH及皮质醇偏低且正常节律消失;24h皮质醇尿游离皮质醇明显偏低;垂体激素检查提示ACTH、皮质醇、FSH、LH、E2、Testo数组明显偏低;甲功检查提示促甲状腺激素正常,三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素均明显偏低;血常规检查提示白细胞极低;肾上腺CT未见异常;垂体MRI动态增强示:垂体异常信号占位,考虑腺瘤。患者诊断:垂体前叶功能减退症,继发性肾上腺皮质功能减退症,继发性甲状腺功能减退症 继发性性腺功能减退症明确。患者2022年1月21日血压明显偏低(80/57mmHg),意识状态较差,为避免垂体危象发生,遂予以氢化可的松注射液40mg/早,20mg/下午,静滴;2022年1月22日氢化可的松注射液20mg/早,10mg/下午,静滴;2022年1月23日氢化可的松片20mg/早,10mg /下午,口服。经予以氢化可的松治疗后患者血压好转(109/64mmHg),消化道症状消失,进食好转,精神状态好转,面色红润,言语明显增多,复查血钠恢复正常、白细胞较前明显升高。氢化可的松治疗5d后,予以左甲状腺素钠片25μg/早,口服补充甲状腺素治疗。并予以浓氯化钠注射液补钠,氯化钾补钾,注射用头孢唑肟钠预防感染,注射用泮托拉唑钠抑酸保护胃黏膜,铝镁加混悬液联合L-谷氨酰胺瓜仑酸钠颗粒修复胃肠黏膜,莫沙必利片促进胃动力,复方氨基酸营养支持等治疗,病情好转后出院。出院前复查离子示:血清钠139.0mmol/L,血清氯104.0mmol/L,血清总钙2.22mmol/L,血清钾3.46mmol/L;复查血常规示:白细胞计数3.36×109/L,红细胞计数3.6×1012/L,血红蛋白100g/L,红细胞比容28.2%,淋巴细胞计数0.9×109/L,淋巴细胞百分数26.2%,中性粒细胞计数2.1×109/L,中性粒细胞百分数63.7%。

2 讨论

目前已有相关研究提示垂体前叶功能减退症患者主要的临床表现同受累激素相关。当ACTH受累时临床表现为:纳差、恶心、呕吐、消瘦等;实验室表现为:低血钠、低血压、低血糖、贫血、白细胞减少等。当TSH受累时临床表现为:畏寒、表情淡漠、反应迟钝、理解力及记忆力减退、毛发脱落(眉毛、睫毛、头发)、皮肤粗糙、脉率减慢、黏液性水肿等;实验室表现为:贫血、血脂异常、心肌酶升高、窦性心动过缓、心包或其他浆膜腔积液等。当Gn受累时,女性临床表现为:闭经、性欲低下或消失、不育、腋毛及阴毛脱落、乳房萎缩;男性临床表现:阳痿、性欲低下或消失、不育、阴液毛及胡须脱落、睾丸萎缩;实验室表现为:骨质疏松等。当MSH受累时临床表现为:皮肤色素减退、面色苍白、乳晕色淡等。当催乳素PRL受累时临床表现为:产后无乳。因垂体前叶功能减退症内分泌相关激素特点,故临床表现多样而不典型,易致漏诊、误诊。

本例患者首次在我院综合内科因消化道症状住院治疗时,患者明确提供病史,于2019年10月因“冠心病”行冠状动脉搭桥术,术后出现低钠血症,予以静脉补钠对症治疗后,血钠恢复正常。因患者此次入院血钠正常,所以未引起足够重视,从而造成漏诊、误诊。本例患者术后出现一过性低钠血症的原因考虑同手术、创伤及术后应激反应相关。当机体遭受到各种有害刺激,如手术、创伤、感染、中毒、疼痛、缺氧、寒冷、恐惧等时,腺垂体立即释放大量ACTH,并使糖皮质激素(GC)、盐皮质激素(MC)快速大量分泌,引起机体发生非特异性的防御性反应,即应激反应。患者行冠状动脉搭桥术,术后出现低钠血症,此次手术为应激原,引起患者产生应激反应,但由于患者此时垂体已发生一定程度病变,无法立即释放大量ACTH,从而无法使GC、MC快速大量分泌,因此使GC、MC相对不足,远曲小管和集合管上皮细胞钠离子重吸收能力降低,引发由应激反应介导的一过性低钠血症,当应激解除后,因腺垂体尚存有一定功能,在无应激的情况下腺垂体功能仍能够代偿,故经补钠对症治疗后,血钠逐渐恢复正常。患者第2次在我院神经内科住院治疗时存在消化道症状、顽固性低钠血症、低血糖、贫血、白细胞减少、窦性心动过缓等垂体前叶功能减退症的多种临床表现,且此次的甲功表现符合中枢性甲减表现,纵然此次症状及检验已足够典型,但仍被漏诊、误诊。直至患者第3次因消化道症状被我院综合内科收住入院后才确诊。

此类患者常常漏诊、误诊原因在于:(1)垂体前叶功能减退症临床表现复杂多样,极多无特异性的临床表现,可表现为多种疾病。常常因纳差、恶心、呕吐就诊于消化科,易被误诊为慢性胃炎;因乏力、贫血就诊于血液科,易被误诊为不同类型的贫血;因脉率减慢就诊于心内科,易被误诊为心律失常—窦性心动过缓;因胸闷、气短就诊心内科、呼吸科易被误诊为冠心病、慢阻肺等;因头痛、头晕就诊于神经内科,易被误诊为脑梗死;因闭经、性欲低下或消失、不育、腋毛及阴毛脱落、乳房萎缩就诊于妇科,易被误诊为原发性闭经、性功能减退;因阳痿、性欲低下或消失、不育、阴液毛及胡须脱落、睾丸萎缩就诊于男科,易被误诊为性功能减退。临床医生常常对垂体前叶功能减退症的认识不足、缺乏综合分析能力,往往从单一系统方面考虑疾病,未遵循疾病诊断一元论原则,从而导致漏诊、误诊的发生。(2)临床相关专业知识缺乏,临床医生往往根据患者实验室检查提供的三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平减低,将患者误诊为原发性甲状腺功能减退症,往往忽略了患者TSH水平,需要特别注意是垂体前叶功能减退症患者的TSH水平大多数情况是正常或低于正常,也可高于正常(TSH水平在10μIU/ml以下),垂体前叶功能减退症患者TSH水平主要取决于垂体的损伤程度,而典型的原发性甲状腺功能减退症,TSH水平通常情况在20μIU/ml以上。因此TSH水平尤为重要,需要特别关注。(3)医生忽略原发病因,不深入了解病因,临床上很多低钠血症的患者,临床医生会经验性给予静脉补钠对症处理,绝大多数将低钠血症原因归结为进食欠佳所致,即使给予补钠对症处理,无法纠正的低钠血症,仍不去深究低钠的真正原因,只给予对症处理后,嘱患者出院后随访,从而造成漏诊、误诊发生。因此临床医生要重视通过静脉补充后难以纠正的低钠的情况,此外还要重视常规升压治疗无法纠正的低血压及反复发生的低血糖的情况,明确其原发病因,避免漏诊、误诊发生。

目前随着内分泌实验室检查与影像学检查的发展,垂体前叶功能减退症的检出率较前增多,其漏诊、误诊率较前降低,但由于临床医生对该病认识不足、缺乏综合分析能力,临床相关专业知识缺乏,临床医生忽略原发病因、不深入了解病因等原因,仍然存在漏诊、误诊,从而延误患者的治疗时机。因此医院应当定期组织临床医生对本病深入学习,提高临床医生对该病的认识,从而减少漏诊、误诊的发生。同时,如患者已经明确诊断为垂体前叶功能减退症,临床医生应当坚决坚持对患者予以激素长期替代治疗。并且临床医生应当明确告知患者及患者家属,此后患者应当避免受到外伤、避免感染、避免中毒、避免疼痛、避免缺氧、避免接触寒冷环境、避免恐惧等不必要的应激。若患者突发应激时,需增加激素使用量,以预防垂体危象的发生。