基于药物基因组学的个体化用药对难治性抑郁症的疗效及安全性分析*

何金泉,罗 均,陈 婷,张志旺,李丽梅△

1.湖南省郴州市第一人民医院临床心理科,湖南郴州 423000;2.湘南学院第一临床学院,湖南郴州 423000

难治性抑郁症 (TRD)是指经两种或多种抗抑郁药足量且足疗程治疗后17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)减分率<20%的抑郁者。TRD病程长、复发率高、致残率和病死率也较高,服用抗抑郁药物是TRD的重要治疗方法。传统抗抑郁药物的选择主要参考抑郁障碍诊疗指南,但是临床实践中TRD患者对抗抑郁药物的反应存在个体化差异,药物基因组学(PGx)表明药物治疗效果的个体差异与转运体、药物作用受体、药物代谢酶的基因多态性有关[1]。关于抑郁症药物相关基因多态性的研究目前多限于单个基因的多态性与疗效的相关性研究[2-4],尚无根据整体基因检测结果给出抗抑郁类药物选择提示并观察疗效及安全性的研究。本研究对目前国内外已达成共识的抗抑郁药物代谢、应答、不良反应相关的27个基因多态位点进行检测分型,并根据患者对各类药物的代谢特点进行抗抑郁药物调整,通过对比分析基因导向选择抗抑郁药和循证医学导向选择抗抑郁药的抗抑郁疗效及安全性差异,探讨抗抑郁药物基因检测的临床应用价值,从而为TRD患者实施精准的个体化治疗提供理论依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年12月至2022年11月在郴州市第一人民医院(以下简称“本院”)就诊的TRD患者112例作为研究对象,采用随机数字表法分为基因导向选择抗抑郁药组(观察组,52例)与循证医学导向选择抗抑郁药组(对照组,60例)。观察组男20例,女32例,平均年龄(32.54±7.98)岁,平均病程(60.98±20.05)个月;对照组男23例,女37例,平均年龄(32.10±9.06)岁,平均病程(61.30±20.31)个月。两组性别、年龄、病程等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)符合国际疾病分类第11版(ICD-11)抑郁发作的诊断标准;(2)至少经过两种不同的抗抑郁药物足量、足疗程(6周以上)治疗且HAMD-17减分率<20%。排除标准:(1)合并严重躯体疾病;(2)药物滥用;(3)双相障碍家族史阳性。所有研究对象均知情同意本研究并签署知情同意书,本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1药物基因组学检测 观察组使用采样刷无创采集口腔黏膜上皮细胞作为标本,送至某基因公司进行药物基因组学检测,该公司使用MassARRAY DNA飞行时间质谱基因分析系统对目前国内外已达成共识的抗抑郁药物代谢相关基因(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)、应答相关基因(ABCB1-1、SLC6A4、MC1R、GNB3、ADRA2A、DBH、FKBP5-Ⅰ、FKBP5-Ⅱ、HTR2A-Ⅲ、NCAM1、REEP5、NRXN1、FKBP5、HTR1A、ABCB1-Ⅲ)、不良反应相关基因(ABCB1-Ⅰ、CYP1A2-Ⅱ、ABCB1-Ⅱ、SACM1L、MDGA2、SLC6A4、ABCB1-Ⅲ、BDNF、HTR2A)的多态位点进行检测分型。

1.2.2药物干预方案 观察组根据患者对各种抗抑郁药的代谢、应答、不良反应特点进行抗抑郁药物调整,选用正常代谢、应答佳、不良反应小的抗抑郁药。对照组由指定医生根据《中国抑郁障碍防治指南2017年修订版》选择药物。

1.2.3疗效评定 使用HAMD-17在基线时及治疗后第4、8周末进行抗抑郁疗效评估。HAMD-17减分率=[(基线分-该访视点得分)/基线分]×100%。HAMD-17减分率≥50%为有效,减分率<50%为无效。

1.2.4安全性评估 在基线时及治疗后第4、8周末进行血常规、肝肾功能检查和心电图检查;使用治疗中需处理的抗抑郁药物不良反应量表评定治疗后第4、8周末不良反应情况。

2 结 果

2.1两组治疗8周后有效率比较 治疗后第8周末,根据HAMD-17减分率,观察组有效27例,无效17例,治疗有效率为51.92%(27/52);对照组有效29例,无效20例,治疗有效率为48.33%(29/60)。治疗8周后两组有效率比较,差异无统计学意义(χ2=0.218,P=0.897)。

2.2两组治疗后第4、8周末HAMD-17减分率及两组基线时、治疗后第4、8周末HAMD-17评分比较 两组治疗后第4、8周末HAMD-17减分率观察组均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。重复测量方差分析结果显示,两组HAMD-17评分存在时间效应及交互效应(P<0.05)。与基线时相比,治疗后第4、8周末两组HAMD-17评分均降低,且治疗后第8周末低于治疗后第4周末,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组基线时、治疗后第4周末、治疗后第8周末均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组HAMD-17减分率比较

2.3两组安全性比较 治疗期间,两组血常规、肝功能、肾功能、心电图未见明显异常。观察组主要发生的不良反应有视物模糊2例、口干4例、便秘4例、嗜睡1例、性功能障碍5例、震颤1例、心悸1例,不良反应发生率为34.62%(18/52);对照组主要发生的不良反应有身体疲倦2例、直立性虚脱1例、震颤2例、头痛1例、头晕1例、心悸2例、出汗1例、视物模糊3例、口干6例、便秘6例、排尿障碍1例、嗜睡3例、性功能障碍6例,不良反应发生率为58.33%(35/60)。对照组不良反应发生率高于观察组,差异有统计学意义(χ2=6.286,P=0.012)。

3 讨 论

TRD即经过至少两种不同的抗抑郁药物足量、足疗程、规范化治疗后仍无明显改善的抑郁症[5]。TRD主要是通过抗抑郁药物治疗,但临床中不同TRD患者对同一种抗抑郁药物的疗效及不良反应存在个体差异。PGx通过研究药物代谢酶、转运体和作用靶点的基因多态性对药代学与药效学的影响,可以提供个体化用药建议[6]。本研究与其他开放性研究抗抑郁治疗的有效率基本一致[7-8]。本研究提示观察组与对照组抗抑郁治疗的有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05),但治疗后第4、8周末HAMD-17减分率观察组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。重复测量方差分析结果显示,两组HAMD-17评分存在时间效应及交互效应(P<0.05)。与基线时相比,治疗后第4、8周末两组HAMD-17评分均降低,且治疗后第8周末低于治疗后第4周末,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组基线时、治疗后第4、8周末均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。与肖智林等[9]基于药物基因组学导向高血压个体化用药的临床研究结论相似,该研究提示观察组与对照组相比,血压达标率、舒张压降低幅度方面无显著差异,但在收缩压降低幅度方面的差异具有统计学意义。鉴于目前各国的PGx指南还不够详细、可操作性不强[10],且各国指南间意见的不一致性给临床决策带来困难,进而可能影响治疗效果[11]。基因多态性可能存在地区、种族的差异,国外的指南并不能全部适用于中国人群[12],参照国外PGx结果指导我国TRD的治疗临床意义可能会降低。PGx是从遗传学角度探讨抗抑郁治疗的效果,但抗抑郁治疗的效果同时受患者的种族、年龄、疾病状态、药物相互作用、性格、社会支持、应激事件等多因素影响[13]。本研究提示对照组不良反应发生率高于观察组,差异有统计学意义(P<0.05)。不良反应主要表现为口干、便秘、嗜睡、性功能障碍。PGx通过代谢相关基因分为快代谢型、中间代谢型、慢代谢型,为降低药物不良反应优选中间代谢型药物,如结合临床需使用快代谢型药物则使用较高剂量,如需使用慢代谢型药物则使用较低剂量。

综上所述,基于PGx的个体化用药对TRD治疗的有效率无明显改善,但可提高治疗后第4、8周末HAMD-17减分率及减少药物不良反应发生率。本研究样本仅112例,研究周期仅8周,还需大样本、多中心、长期随访研究进一步探讨基于PGx的个体化用药对TRD的疗效及安全性。