江镇何氏骨伤流派治疗早中期膝骨关节炎的用药规律研究

何恒，何康乐，翟家明

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是目前全球最常见的成人骨关节疾病，其发生率与年龄呈正相关。我国流行病学研究显示，症状性KOA 的发病率约为8.1%［1-2］。KOA 主要的病理因素是由于膝关节的慢性积累性损伤和退行性改变［3］，引起膝关节软骨变性，与关节损伤、过度使用以及肥胖有密切关系。早中期膝痹病，又称早中期膝关节骨性关节炎，属于关节炎改变的早期疾病，X线检查一般表现不明显，MRI 可见早期软骨损伤表现。中医药治疗手段如针灸、按摩、中药内服、中药外敷和熏洗等，在早中期KOA 的治疗上发挥着重要作用，有着较好的临床疗效。本研究收集整理江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的处方，基于中医传承辅助系统软件，运用关联规则算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则、处方规律，以期系统总结江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的用药经验。

1 材料与方法

1.1 研究材料

本研究以2018 年1 月至2020 年12 月江镇何氏骨伤流派门诊治疗早中期KOA 的医案为来源进行筛选，共涉及191 首处方。所有患者后期均获得定期复诊，且疗效肯定。所选病案诊断符合KOA的西医诊断和中医诊断及早中期分级，诊断及分级标准包括KOA 中医研究现状［4］、KOA 阶梯治疗专家共识（2018 年版）［5］、KOA 中医诊疗指南（2020年版）［6］。

1.2 方法

1.2.1 中医传承辅助平台统计药物频次 从江镇何氏骨伤流派门诊治疗早中期KOA 的医案中筛选191 首处方，通过中医传承辅助平台进行药物频次统计，归纳出江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA的高频中药，统计出高频药物四气、五味、归经情况。

1.2.2 基于组方规律统计高频药物组合及关联组合 通过组方规律（包括聚类分析提取组合网络化展示等），统计出高频药物组合及关联组合。

1.2.3 临床组方用药规律分析 在熵聚类的基础上演化出核心组合，分析江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的临床组方用药规律。

1.2.4 基于改进互信息法分析药物间关联度 改进互信息法是根据方剂的数量，利用不同参数提取数据预读，在辅助平台软件中设置相关度与惩罚度，得到药物关联度的一种算法。通过改进互信息法分析处方中两两药物的相关度。

1.2.5 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度为8 与惩罚度为2 约束，通过复杂系统熵聚类演化出核心组合。

1.2.6 基于复杂系统熵聚类的新处方分析 新处方分析中，通过无监督熵层次聚类算法，演化出新处方。

1.3 统计学处理

中医传承辅助平台（V2.5）是中国中医科学院中药研究所联合中国科学院自动化研究所开发。将符合标准的早中期KOA 的中药处方全部录入系统，录入完成后，由经中医传承辅助平台培训合格的双人负责数据的审核，以确保数据源的准确性，再进行处方数据统计和分析。利用“方剂管理”系统录入中药处方的原始数据，将符合纳入及排除标准的治疗早中期KOA 中药处方全部录入系统，录入完毕再进入“数据分析系统”，点击“频次统计”，归纳出高频中药，统计出治疗药物四气、五味、归经情况。点击“组方规律”，统计出高频药物组合及关联组合。点击“新方分析”，在熵聚类的基础上推演新方，分析治疗组方用药规律。

2 结果

2.1 用药类别

在用药类别中，共统计出191 首治疗早中期KOA 的处方。在这些处方中，共涉及中药91 味，主要包括活血化瘀药、补虚药、祛风湿药等。见表1。由此可见，治疗早中期KOA 的中药以活血化瘀、祛风通络及补益肝肾药为主。

表1 治疗早中期KOA 91 味中药分类及使用频率

2.2 中药使用频次

对江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的191首处方中91 味药物的频次进行统计，药物的频次为4 282 次。使用排名前10 名（140 次以上）治疗早中期KOA 的药物分别为川牛膝、当归、白芍、续断、薏苡仁、鸡血藤、延胡索、秦艽、川芎、独活。见表2。

表2 治疗早中期KOA 处方中使用50 次以上的中药

2.3 四气、五味、归经统计

江镇何氏骨伤流派在应用中药治疗早中期KOA 时，按四气分类，温性药使用最多（44 次），其次为平性（25 次）、寒性（20 次）、凉性（1 次）、热性（1 次）药。按五味分类，甘味药使用最多（46 次），其次为苦味（41 次）、辛味（40 次）、咸味（7 次）、酸味（6 次）、淡味（4 次）、涩味（1 次）药。江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的药物归经以肝经为主，其次为脾、肾经。见表3。

表3 治疗早中期KOA 药物归经分布

2.4 组方规律分析

在系统的数据分析模块中，进行基于关联规则分析，将“支持度的个数”定为125，“置信度”定为0.8，获得江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的191 首处方中，常用药对71 个，前40 个频次均在130 次以上。见表4。用药关联规则20 条。见表5。江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 高频核心药物13 味，分别为川牛膝、当归、白芍、续断、薏苡仁、鸡血藤、延胡索、秦艽、川芎、独活、党参、杜仲、木瓜。见图1。

图1 江镇何氏骨伤流派治疗早中期膝骨关节炎高频核心药物网络展示

表4 191 首处方中高频次药物组合及使用频次

2.5 基于改进互信息法的药物间关联度分析

基于改进互信息法进行药物关联分析，依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，提取药对的关联系数，得到方剂中两两药物间的关联度，符合条件的共有3 755 条，表6 为0.07 以上关联系数的药对。

表6 基于改进互信息法的药物间关联度分析

2.6 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析

以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度为8 与惩罚度为2 约束，根据复杂系统熵聚类演化出包括3～4 味药的核心组合，共计10 个。见表7。

表7 基于复杂系统熵聚类的包括3～4 味药的核心组合

2.7 基于复杂系统熵聚类的新处方分析

新处方分析中，通过无监督熵层次聚类算法，演化出新处方5 个。见表8。

表8 基于熵层次聚类的外用新处方组合

3 讨论

江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的药物频次主要由活血化瘀药、补虚药、祛风湿药、利水渗湿药等组成。江镇何氏骨伤流派认为“瘀”是发病的病理关键。Phillips 在1996 年研究骨性关节炎时已发现静脉瘀滞会使骨内产生高压，引起局部微循环障碍，进而加重局部瘀滞，甚至形成血栓［7］。现代研究显示，活血类中药还可下调炎症因子的表达或分泌，进而使外周感受器和中枢对疼痛敏化降低［8］。膝关节软骨老化磨损属于中医“筋”病［9］，膝关节为筋之府，《素问·五脏生成论》云“肝之合筋也”［10］，肾主骨，肝肾同源，肾精不足，不能濡养肝血，则筋骨失养，进而加速KOA 病理进展。《张氏医通》云“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之”［11］，故第二类药物为补虚药，且高频药物多为补益肝肾、益气养血药。久病多虚，久病多瘀［12］，湿之致病常难速愈，而湿邪一祛，则他邪易除。

药物四气中温性药使用最多，其次为平、寒、热性药等。曾有学者提出对机体产热的影响乃是四气本质的属性，其中温热药能产生正影响［13］。五味方面，甘味药使用最多，其次为苦、辛味药等。甘能缓、能补，有补益缓急之用。苦味药能泄、能燥。辛能散、能行，行气活血，这正对应KOA 正虚瘀阻的病因特征。归经方面，以肝经为主，其次为脾、肾经。张元素对归经理论起了巨大的创新推动作用［14-16］。此次统计归经的结果显示，在治疗早中期KOA 时，要重视肝脾肾为本，重视柔肝补肾，滋养脾胃，兼顾其他脏腑。

基于关联规则的组方规律分析可见，13 种高频核心药物分别为川牛膝、当归、白芍、续断、薏苡仁、鸡血藤、延胡索、秦艽、川芎、独活、党参、杜仲、木瓜。川牛膝，《本草经疏》曰：“走而能补，性善下行，故入肝肾。主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸者［17］。”当归，《本草正义》曰：“专能补血，又能行血，以养营养血，补气生精。”，具有补血活血止痛的功效［18］。白芍味酸寒，专入脾经血分，有补脾之效，白芍微苦能补阴，略酸能收敛。续断，有补肝肾、强筋骨之功，《药性论》中记载续断为主绝伤，能宣通经脉［19］。薏苡仁治久风湿痹，以补正气，消水肿，具有利水渗湿、除痹的功效。鸡血藤，《纲目拾遗》曰：“活血，暖腰膝［20］。”有补益气血、活血通络之效。藤类中药因具有木脂素类、生物碱类、挥发油类等化学成分，通过抗炎、抑制血小板聚集、调节反射机制等机理，可促进周围血液循环，从而缓解关节障碍［21-22］，恰如《本草汇言》云：“凡藤蔓之属，藤枝攀绕，性能多变，皆可通经入络［23］。”延胡索活血利气，止痛。延胡索最早出现于《雷公炮炙论》［24］，以止痛之功效著称于世。秦艽性味苦辛平，辛散苦泄，质偏润而不燥［25］，为风药中之润剂，具有祛风湿、清湿热、通络止痛的功效。祛风湿药多具有辛燥伤阴特点，而秦艽祛风而不燥，且有除热之用［26］。川芎味辛性温，其性善散，走而不守，温窜相并，其力上升，下降，内透，外达，无所不至［27］。独活，《药品化义》提到其能宣通气道，自顶至膝，以散肾经伏风，凡臀腿疼痛，两足痿痹，非此莫能效［28］”。党参，《本草正义》曰：“健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而有犯寒凉，养血而不偏滋腻［29］。”杜仲，《玉楸药解》曰：“益肝肾，养筋骨，去关节湿淫。治腰膝酸痛，腿足拘挛。”木瓜有舒筋活络、治筋脉拘急之效。

基于关联规则的组方规律分析，可以得到江镇何氏骨伤流派对于早中期KOA 治疗常用的药物组合。续断与川牛膝组合，是最多的药对频次，2 种药物相配补肝肾、活血通络的功效更强。当归配白芍，《本草汇言》曰：“归芍同用，可以养血敛血［30］。”20 条药物关联规则，反映了药物组合之间的关联度，“川芎→白芍”“木瓜→川牛膝”“延胡索，续断→川牛膝”“川芎，白芍→当归”的置信度最大为1，指的是江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 使用的方剂中，如果出现川芎这味药，白芍也必然出现，即代表2 种药物会同时出现在同一个处方里面。以上药物组合并非药物或药效的单纯随机叠加组合，而是江镇何氏骨伤流派用药经验的提炼和升华。

熵聚类分析数据挖掘方法提取出的核心组合是挖掘新方的需要［31］，而核心药物组合的功效同样与药对相似，具有相须相使或相畏相杀的作用。

本研究基于熵聚类分析，得到治疗KOA 的10 个核心组合，5 个新处方。方1 中丹皮配合肉桂、防风散寒祛湿止痛，陈皮、茯苓理气健脾、利水渗湿消肿。方2 中沉香行气、川芎活血行气止痛，配合白芍养血柔肝，骨碎补补肾强骨。方3 中当归补血活血之力强，配合泽泻利水渗湿消肿，山药、白扁豆益气补脾化湿。方4 中红花活血散瘀，秦艽、防风祛风除湿，桑寄生补肾强骨，配合茯苓利水渗湿消肿。方5 中独活祛风止痛，桑寄生补益肝肾，共为君药，配合党参健脾益肺，天花粉配合连翘清热消肿散结。

本研究通过中医传承辅助系统软件运用数据挖掘技术进行用药规律研究，较好地总结了江镇何氏骨伤流派治疗早中期KOA 的用药规律。