白头翁汤灌肠辅助治疗溃疡性结肠炎的有效性及安全性的Meta 分析

张聪伟，刘金响，吕小龙，杜晓泉，樊 振，李龙梅

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一类好发于直肠和乙状结肠的一种肠道炎症疾病[1]，患者以腹痛、腹泻及黏液脓血便等症状为主，伴随广泛的肠道黏膜损伤。目前的治疗方法以氨基水杨酸类药物对症治疗为主[2]，但如何根治或减少UC 患者发作次数一直是治疗的难点，尤其是活动期或急性期UC 患者，口服药物治疗常常不能达到预期效果。因此，临床中常选择药物灌肠治疗，常用的灌肠药物有美沙拉嗪、柳氮磺嘧啶等[3-4]，但由于其不良反应明显，多选择不良反应小且疗效显著的中药进行灌肠治疗。

在中医理论中，UC 患者的病理机制与热毒壅结肠道、迫血妄行密切相关[5]，它也是导致患者出现腹痛、腹泻及黏液脓血便的主要原因。白头翁汤具有清热解毒、凉血止痢的功效，是治疗热毒痢的经典方剂，临床治疗UC 的效果显著，但主要以口服治疗为主，灌肠治疗UC 的安全性及有效性仍待考证。本研究收集整理相关数据，进行Meta 分析，评估白头翁汤灌肠治疗UC 的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 1）研究对象：患者症状及体征符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》[6]并经肠镜明确诊断的UC 患者；2） 研究类型：临床随机对照试验（RCT）；3）治疗措施：对照组以氨基水杨酸类药物或其他药物治疗，给药途径不限；试验组在对照组基础上，加用白头翁汤或单独使用白头翁汤保留灌肠治疗，白头翁汤的剂量、疗程、灌肠次数不限；4）结局指标：临床疗效；Mayo 评分；Baron 评分；炎症因子：白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）；症状积分：腹痛、腹泻、里急后重、脓血便。

1.2 文献排除标准 1） 非UC 患者或诊断标准差异较大的研究；2） 结局指标数据报告不完整、RCT设计缺陷，数据存在错误或较大误差的研究。

1.3 文献检索及文献质量评价

1.3.1 文献检索策略 以“白头翁汤”“灌肠”“直肠给药”“直肠透析”“炎症性肠病”“溃疡性结肠炎”“UC” 为主题词，检索中文数据库，包括中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、万方数据库、临床试验注册登记库。以＂BaiTouWeng＂ ＂enema＂ ＂rectal administration＂＂inflammatory bowel disease＂ ＂Ulcerative colitis＂英文主题词，在Pubmed、Embase 数据库中检索，检索时限均为建库至今。

1.3.2 资料提取 提取的资料包括研究人员、发表时间、各组病例人数、所有治疗措施、治疗效果评价标准、纳入研究评估指标的具体数据、研究的发表偏倚因素等，并绘制成表格。所有信息均由所有作者确认至少2 次。

1.3.3 文献质量评价 根据Cochrane 手册进行文献风险评价，内容主要包括：随机方法、分配隐藏、患者研究者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚[7]。

1.4 统计学方法 采用均数差（WMD）或加权均数差（SMD）作为连续型数据效应指标；以相对危险度（RR）为二分类数据的效应指标。以I2数值评价研究之间的异质性，若I2≤50%，异质性较小，选择固定效应模型进行Meta 分析；若I2＞50%，异质性较大，选择随机效应模型进行Meta 分析，并寻找高异质性研究，分析异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果 计算机检索各数据库，共获579 篇相关文献，根据纳入排除标准，最终纳入14篇，具体筛选流程见图1。

图1 纳入研究筛选流程图

2.2 文献基本特征 所纳入的研究中，11 项报道了总有效率、4 项报道了不良反应发生率、8 项报道了腹痛积分、8 项报道了腹泻积分、8 项报道了脓血便积分、6 项报道了里急后重积分、3 项报道了Mayo评分、4 项报道了Baron 评分、4 项报道了IL-10 水平、3 项报道了TNF-α、3 项报道了TNF-β 水平。所纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 文献质量评价结果 随机方法评价中，文献[9-10]采用随机数字表法产生随机序列，评为“低风险”；文献[15]未交代，评为“高风险”；其他研究均有“随机”字样，评为“低风险”。盲法选择中，文献[12]采用双盲法，评为“低风险”，其余研究均未交代分配隐藏、盲法和其他未知偏倚，评为“未知风险”。在数据完整性、选择性报道中，所有文献均未发现选择性报道，数据完整，评为“低风险”。具体结果见图2 和图3。

图2 文献偏倚评价

图3 风险偏倚总结

2.4 Meta 分析

2.4.1 临床疗效 11 项研究报道了临床疗效，各研究间同质性较好（I2=0%，P=0.69），采用固定效应模型进行Meta 分析，以RR 为效应指标，结果显示：[RR=1.21,95% CI=(1.15,1.28), P＜0.01]，表明白头翁汤灌肠辅助治疗UC 的临床疗效显著高于对照组，见图4。

图4 两组临床疗效对比的森林图

2.4.2 不良反应发生率 4 项报道了不良反应发生率。各研究的结果之间同质性较好(P =0.84, I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示：[RR=0.50, 95%CI=(0.27,0.92), P ＜0.01]，表明白头翁汤灌肠治疗UC 的不良反应发生率低于对照组，见图5。

图5 两组不良反应发生率的森林图

2.4.3 腹痛积分 8 项研究报道了腹痛积分，各组间异质性较大(I2=86%，P ＜0.01)，采用随机效应模型，以SMD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[SMD=-1.05，95%CI=（-1.48,-0.62），P ＜0.01]，表明白头翁汤灌肠的患者腹痛程度显著小于对照组，见图6。

图6 两组腹痛积分的森林图

2.4.4 腹泻积分 有8 项研究报道了腹泻积分，各组间异质性较大(I2=94%，P ＜0.01)，采用随机效应模型，以SMD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[SMD =-1.32，95% CI =（-2.00,-0.65），P ＜0.01]，表明白头翁汤灌肠患者的腹泻程度小于对照组，见图7。

图7 两组腹泻积分的森林图

2.4.5 里急后重积分 6 项研究报道里急后重积分对比,各组间异质性较大(I2=98%，P ＜0.01)，采用随机效应模型，以SMD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[SMD=-2.95，95%CI=（-4.60,-1.29，）P ＜0.01]，表明白头翁汤灌肠患者的里急后重程度低于对照组，见图8。

图8 两组里急后重积分的森林图

2.4.6 脓血便积分 8 项研究报道了脓血便积分，各组间异质性较大(I2=97%，P ＜0.01)，以SMD为效应指标，采用随机效应模型，以SMD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[SMD =-1.91，95%CI=（-2.99,-0.83），P ＜0.01]，表明白头翁汤灌肠的患者，脓血便程度低于对照组，见图9。

图9 两组脓血便积分的森林图

2.4.7 Mayo 评分 3 项研究报道了Mayo 评分，各组间异质性较大(I2=73%，P ＜0.01)，采用随机效应模型，以MD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[MD=-1.22。95%CI=（-1.85,-0.59），P =0.0002]，表明白头翁汤灌肠患者的Mayo 评分低于对照组，见图10。

图10 两组Mayo 评分的森林图

2.4.8 Baron 评分 4 项研究报道了Baron 评分，各组间异质性较大(I2=92%，P ＜0.01)，采用随机效应模型，以MD 为效应指标进行Meta 分析，结果显示：[MD=-0.59，95%CI=（-1.07,-0.10），P =0.02]，表明白头翁汤灌肠患者的Baron 评分低于对照组，见图11。

图11 基于两组Baron 评分的Meta 分析森林图

2.4.9 炎症因子 研究纳入的炎症因子主要包括IL-10、TNF-α、TNF-β。4 项研究报道了IL-10，组间具有中度异质性(I2=42%，P=0.16)，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：[SMD=1.31，95%CI=（1.02, 1.60），P＜0.01]；3 项研究报道了TNF-α，组间异质性较高（I2=96%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：[SMD=-2.20，95%CI=（-3.48,-0.92），P＜0.001]；3项研究报道了TNF-β，组间异质性较高（I2=84%，P=0.002），采用随机效应模型进行Meta 分析，，结果显示：[SMD=-1.20，95%CI=（-1.88,-0.51），P＜0.001]；最终结果表明，采用白头翁汤灌肠患者的各项炎症因子水平均低于对照组患者，见图12。

图12 炎症因子对比的森林图

2.5 发表偏倚 总有效率的散点图结果显示，各项研究未能均匀分布在两侧，表明本研究存在一定的发表偏倚。见图13。

图13 基于总有效率的发表偏倚散点图

3 讨论

UC 主要造成患者肠道黏膜的损伤，在中医学理论中属于“肠澼”“痢疾”“泄泻”的范畴[5]，目前临床中主要通过口服药物治疗，但仅用口服药物治疗效果有限，因此有指南推荐灌肠法联合治疗UC，可以有效缓解患者的各项症状[3]。

UC 的中医病机主要为湿热或热毒侵犯肠道，损伤肠道络脉而出现一系列的症状，因此治疗上以清热解毒为主要治法；白头翁汤是治疗赤白痢疾的经典方剂，主要由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成，方中药物均具有清热燥湿解毒的作用。既往研究表明，白头翁汤口服可以有效治疗UC，并可以调控多种炎症通路、抑制炎性因子释放、调节免疫功能、促进肠道黏膜修复[22-23]。本次系统评价主要从患者的症状缓解程度、肠道病理损伤修复程度、炎症抑制等方面综合评估了以灌肠法应用白头翁汤的临床效果，为其开辟新的使用方法奠定循证医学基础。

白头翁汤的组方包括白头翁、黄连、黄柏、秦皮，其中白头翁为君药，具有凉血解毒止痢的作用；黄连、黄柏共为臣药，解毒燥湿厚肠，协助白头翁起到止痢的作用；秦皮则兼具解毒和收涩之功，为佐使药。四药合用，清解肠道热毒，燥湿凉血止痢，痢止则里急后重自除。根据现代药理学研究，白头翁汤可以通过调节肠道微生态、肠道免疫环境、抑制炎症反应、促进肠道黏膜修复的作用来治疗UC。其中，白头翁皂苷B4 可通过调节巨噬细胞极化，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的释放，改善肠道炎症环境，促进肠道黏膜愈合[24]；除此之外，白头翁汤的正丁醇提取物可以抑制Toll 样受体（TLRs），调节肠道免疫环境，抑制白色念珠菌定植引起的肠黏膜损伤[25]；黄连可以有效降低人结肠腺癌细胞（Caco-2）的表达水平，减少肠道巨噬细胞浸润与炎症反应，上调紧密连接因子的表达水平，保护肠道黏膜屏障功能[26]；黄连提取物则可以通过调节TLR4/髓样分化因子88 （MyD88）/转录因子-κB（NF-κB）调节肠道菌群，改善肠道微生态及黏膜屏障功能[27]，并通过JAK 激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路抑制肠上皮细胞凋亡，改善肠道损伤[28]；秦皮则主要通过抑制氧化应激和抑制炎症反应，起到保护肠道黏膜，治疗UC 的目的[29-31]。

在治疗效果方面，Meta 分析结果提示，白头翁汤灌肠治疗UC 的总疗效是常规治疗的1.21 倍。基于理论基础，白头翁汤可以缓解肠道黏膜损伤，降低肠黏膜的通透性，促进UC 患者肠道损伤的修复，Mayo 评分及肠镜下Baron 评分结果提示，灌肠治疗组的总积分均显著低于常规治疗患者；白头翁汤抑制炎症及细胞凋亡的作用，体现在抑制肠道炎性因子释放水平方面，本次评估的IL-10、TNF-α、TNFβ 水平显著低于常规治疗组患者，与基础理论基本相符；基于病理损伤的改善，患者的临床症状也得到了缓解，腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便等临床症状积分均较治疗前降低，所有症状积分均显著低于对照组。

本研究的创新点：首次独立评估白头翁汤灌肠治疗UC 的临床疗效，并对相关指标进行总结分析，为临床使用方剂提供参考，但仍有其局限和不足：1）灌肠可以达到的深度有限，若UC 的病位较高，药物无法达到溃疡面，治疗效果可能会不理想，并且频繁灌肠还可能引发结肠水肿等严重并发症；2）Mayo 评分和Baron 评分纳入的研究较少，患者镜下治疗效果的评估存在较大偏倚，结果可靠度降低；3）以白头翁汤为基础方，但不同研究加减使用，虽符合中医辨证论治的基本原则，但难以控制变量，是造成研究间较大异质性的原因之一；4）中医药临床随机对照研究的质量相对较低，仍需要进一步改进。

综上所述，白头翁汤可以通过调节炎性因子的释放，起到抑制肠道炎症反应，修复肠道黏膜的作用，从而缓解临床症状，提升治疗效果和总有效率。