小檗碱对脓毒症急性胃肠损伤患者的临床疗效研究

陈 琦，尹虹祥

脓毒症是重症医学科常见的临床危急重症，胃肠道不仅是脓毒症早期进展中最容易受到累及的器官，也是重要的启动因素[1]。由于组织灌注不足、长时间机械通气、大量镇痛镇静药物的使用等多种因素，使得脓毒症患者容易出现急性胃肠损伤（AGI）[2]。胃肠道抵御脓毒症攻击最重要的结构—肠屏障被破坏，肠道菌群移位，增加了脓毒症并发多脏器功能障碍综合征（MODS）的可能，往往提示病情恶化或预后不佳[3]，因此迫切需要寻求能够改善脓毒症患者胃肠功能的有效方法，从而进一步降低脓毒症的病死率。目前，西医治疗方法对于胃肠功能的保护作用非常局限，祖国医学有其独特的优势[4]。小檗碱又称为黄连素，是黄连中提取的异喹啉生物碱。近年来，其抗菌、抗炎及胃肠保护等作用也已通过大量实验得到证实，现被广泛用于治疗各类急慢性消化道炎症性疾病[5-6]。随着对小檗碱药理作用的进一步研究，其应用范围逐渐扩大。本文旨在观察小檗碱对脓毒症AGI 患者的临床疗效及预后，为中西医结合的治疗方法提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：1）脓毒症的诊断标准符合Sepsis 3.0[7]；2）急性胃肠损伤符合《2012 欧洲重症学会推荐意见》中AGI 的诊断标准[8]，AGI 分级为Ⅰ～Ⅲ级，且具备腹部胀气、肠鸣音减弱或消失（持续时间超过24 h）、麻痹性肠梗阻中的1 项以上症状；3） 年龄18～75 岁；4） 序贯性脏器衰竭评估（SOFA）评分2～13；5）预计生存期大于7 d。排除标准：1）妊娠期、哺乳期妇女；2）胃肠道手术后及以胃肠道疾病为原发病（如急性消化道大出血、肠梗阻及严重腹胀或腹腔间隔室综合征等），导致肠内营养禁忌者；3）有胃肠道肿瘤和（或）胃肠道手术切除史；4）有慢性腹泻或急、慢性肠道炎症患者，如急性胃肠炎、溃疡性结肠炎等；5） 有严重影响生存的原发疾病，包括尚未控制且已有多发转移，不能手术切除的恶性肿瘤、血液病、艾滋病或人类免疫缺陷性疾病者；6）严重肝、肾功能障碍者（SOFA 评分中肝或肾功能单项≥3 分）；7）1 年内曾接受过器官移植者；8）同时参加其他临床试验者。

1.2 一般资料 按照上述纳入与排除标准，收集湖北省中西医结合医院重症医学科2018 年9 月—2021 年11 月收治的脓毒症合并AGI 患者60 例，平均年龄（81.43±8.99）岁，合并2 型糖尿病28 例（46.7%）、高血压病19 例（31.7%）、心血管疾病24例（40.0%）、脑血管疾病23 例（38.3%）。采用随机、双盲法将其分成对照组（30 例）及观察组（30 例）。随机方法采用Excel 软件生成随机数字表，创建随机分配卡，然后密封在不透明的信封里，由专人保管。患者入组时，再由这位专职人员打开信封，根据随机数字决定将参与者分配到观察组或对照组。本研究在湖北省中西医结合医院伦理委员会监督下执行，且患者家属已签署相关知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者均遵循早期肠内营养（enteral nutrition，EN）原则，给予常规治疗。对照组患者依据中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南[9]制定治疗方案，给予基础性抗感染、早期液体复苏、保护胃肠道黏膜、营养支持、纠正水电解质紊乱等西医常规治疗。观察组在对照组基础上联合应用盐酸小檗碱（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020757，0.1 g/片），0.3 g/次，3 次/d，对照组给予安慰剂，口服或经鼻胃管或经空肠营养管给药，共治疗7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 胃肠功能评分 分别于治疗第1、3、5、7 天根据AGI 诊断标准对两组胃肠功能进行分级，得到对应分值（0～4 分）。AGI 0 级对应0 分，提示胃肠功能正常；AGI 1 级对应1 分，提示存在胃肠功能部分受损，并有进一步衰竭的风险，可出现病因确切的短暂性消化系统症状；AGI 2 级对应2 分，提示已出现消化吸收等胃肠功能障碍症状，但未累及全身；AGI 3 级对应3 分，提示胃肠功能衰竭，采取措施仍无法恢复并累及全身；AGI 4 级对应4 分，提示胃肠功能衰竭并伴有远隔器官功能障碍，甚至休克，可能随时危及生命[10]。

1.4.2 肠道屏障功能标志物 分别在治疗前及治疗7 d 后空腹抽取静脉血标本，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸(DLac)水平，严格按照美国ADL 公司检测试剂盒说明书的操作步骤执行检测。

1.4.3 炎性因子 分别在治疗前后留取血标本，利用日立HITACHI 7600-020 全自动生化分析仪，采用乳胶增强免疫比浊法检测C-反应蛋白（CRP）水平；利用西门子IMMULITE 1000 全自动化学发光分析仪，采用化学发光法检测白细胞介素-6（IL-6）水平；利用罗氏CobasE411 电化学发光全自动免疫分析仪，采用电化学法检测降钙素原（PCT）水平。

1.4.4 病情严重程度评估 分别在治疗前及治疗7 d后进行急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）评分、序贯性脏器衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分。APACHEⅡ评分范围为0～71 分，分数越高代表机体状态越差。SOFA 评分范围为0～24分，分数越高代表器官衰竭越严重。

1.4.5 预后 治疗7 d 后，观察并比较两组患者的ICU 住院时间、机械通气时间、MODS 发生率以及28 d 死亡率。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 19.0 统计软件进行分析。计量资料以±s 表示，比较行t 检验；计数资料以率表示，比较行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 两组年龄、性别、基础疾病组成、感染部位、AGI 评分、APACHEⅡ评分及SOFA 评分差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组基本情况比较

2.2 胃肠功能评分 治疗前和治疗第1 天，两组胃肠功能评分比较，差异均无统计学意义(P 均＞0.05)；随着治疗时间推移，在治疗第3、5、7 天，两组胃肠功能评分均逐渐下降(P ＜0.05)，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组胃肠功能评分比较

2.3 肠道屏障功能标志物 治疗第7 天，两组DAO 和D-Lac 水平均低于治疗前（P ＜0.05）；且观察组较对照组更低（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组血清炎性因子水平以及APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分比较

2.4 炎性因子水平 治疗第7 天，两组CRP、IL-6、PCT 含量均低于治疗前（P ＜0.05）；且观察组较对照组更低（P ＜0.05）。见表3。

2.5 病情严重程度评估 治疗第7 天， 两组APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分均较治疗前明显下降（P＜0.05）；且观察组较对照组更低（P＜0.05）。见表3。

2.6 预后 观察组ICU 住院时间、机械通气时间明显短于对照组（P ＜0.05）；且观察组MODS 发生率、28 d 病死率亦明显低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组预后比较

3 讨论

脓毒症是机体对感染调节失衡导致的全身炎症反应综合征（SIRS），可能发展成危及生命的MODS[11]。AGI 指急性疾病所导致的应激状态下，如脓毒症、创伤、休克等的胃肠道功能障碍[12]。研究显示，AGI 在ICU 患者中十分常见，约59%的患者存在轻重不等的胃肠蠕动减慢、呕吐、腹胀、腹泻、便秘，甚至出血，是影响ICU 患者预后不佳的因素之一[13-14]。当发生脓毒症时，感染导致机体的反应失调，引发一系列复杂的病理生理改变，导致肠道黏膜上皮水肿，上皮细胞膜及细胞间的紧密连接蛋白（TJ）破坏、肠道功能失调，细胞凋亡，肠道通透性增加，胃肠道抵御脓毒症攻击最重要的结构---胃肠黏膜屏障的完整性及其保护功能遭到破坏。由于肠道是机体最大的“储菌库”，肠源性细菌或内毒素向外移位，引发AGI，进一步激活免疫细胞，诱导产生大量炎性因子如IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等，最终加重SIRS，导致脓毒症进展，诱发MODS，甚至死亡[15-16]。因此，胃肠道是SIRS 的靶器官和启动器官，亦是启动MODS 的中心环节，AGI 也往往贯穿于脓毒症发病的整个过程，是炎症反应的扩增器，可改变最后的转归[17-18]。

在SIRS-脓毒症-MODS 的病理生理过程中，容易出现胃肠屏障功能破坏。AGI 对脓毒症患者的发生、发展及转归有重要意义，因此及时有效地对AGI 进行干预，促进胃肠康复，保护胃肠黏膜屏障功能，可减少并发症的发生，缩短病程，改善不良结局[19]。目前，针对脓毒症肠道受损的治疗有控制感染、调节免疫、控制炎症反应、尽早肠内营养支持、补充外源性谷氨酰胺、添加益生菌等，但缺乏针对性保护肠黏膜屏障的特效药物。西医在治疗脓毒症引起的胃肠功能衰竭方面的作用有限，近年来，中医取得了肯定效果[20-22]。小檗碱又称黄连素，作为毛茛科植物黄连中提取的最有价值的活性成份，应用广泛[23]，最开始常作为广谱抗生素用于胃肠道疾病的抗菌治疗[24-25]。近些年，在糖尿病、冠心病、高血压病、高脂血症、恶性肿瘤、腹泻、炎症、骨质疏松症等疾病中的应用均有报道[26]，而其抗菌、抗炎和免疫调节作用等多种生物功能均已通过大量实验得到证实[27]，具体机制可能与对核因子（NF）-κB、MAPK、PPARγ 等信号通路的调节相关[28-30]。

本研究选择了代表肠道上皮渗透性能的血浆DAO、D-Lac 作为间接评价患者肠道黏膜屏障功能的血清学标志物[31]。当小肠黏膜屏障功能受损，坏死细胞脱落后，DAO 被大量释放，通过肠细胞间隙进入淋巴管和血管，因此DAO 是反映肠道机械屏障完整性的敏感指标，与其受损伤程度呈正相关[32]。当患者肠黏膜受损，肠道细菌大量繁殖，其代谢和裂解的产物之一即为D-Lac，随后，由受损肠黏膜进入血液，故它可反映肠黏膜损伤程度及通透性变化，是评价胃肠黏膜屏障功能损伤较优的临床指标[33]。本研究将小檗碱应用于脓毒症AGI 患者中，结果显示，随着治疗时间推移，在治疗第3、5、7 天，两组胃肠功能评分均逐渐下降，且观察组更低。治疗第7天， 两组DAO、D-Lac、CRP、IL-6、PCT 水平及APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分均显著降低，且观察组更低。观察组ICU 住院时间、机械通气时间明显短于对照组；且观察组28 d 死亡率亦明显低于对照组。提示小檗碱可以改善脓毒症AGI 患者肠黏膜屏障功能，减轻脓毒症引起的炎症反应，缩短病程，改善预后，与王璐等[34]报道的小檗碱可以保护脓毒症患者肠黏膜屏障功能的结果一致。

综上所述，在脓毒症AGI 患者的治疗中应用小檗碱，可以显著改善胃肠功能，减轻炎症反应，明显缩短疗程，降低死亡率，具有良好的临床疗效。但本研究样本例数偏少。因此，要证实对于脓毒症AGI患者应用小檗碱的确切临床疗效及其胃肠道保护的作用机制，尚需更多、更大样本量、更全面观察指标的临床证据和深入研究，以提供更多、更权威的循证医学证据支持。