系统性炎症相关指数预测糖尿病视网膜病变发生的临床价值

王军令，龚晋，杨庆国，覃瑶，王平，王晓星

1.三峡大学附属仁和医院眼科 三峡大学眼科研究所，湖北宜昌 443000；2.三峡大学基础与临床病理研究中心，湖北宜昌 443000

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病微血管病变的常见并发症，已成为成年人视力丧失的重要原因。越来越多的证据表明，炎症是驱动糖尿病相关视网膜功能紊乱的关键机制，多种炎症因子如白细胞介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子-α等与血管内皮生长因子共同导致血-视网膜屏障破坏、血管损伤以及新生血管的生成，进一步发展而出现糖尿病性黄斑水肿及增殖性糖尿病视网膜病变[1-2]。系统性炎症指数（systemic inflammatory index，SII）、系统性炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）以及系统性炎症综合指数（aggregate index of systemic inflammation，AISI）均是近年来发现的新型炎症标志物，因其获取简便而被广泛应用于评估患者全身炎症状态、预测肿瘤进展及预后、新冠肺炎患者死亡率及疾病严重程度等众多方面[3-4]，但其与DR的相关研究甚少。本研究旨在探索系统性炎症相关指数与DR的相关性，以期为临床预测DR的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2022年1月至10月于三峡大学附属仁和医院行荧光素眼底血管造影（fundu fluorescence angiography，FFA）检查明确为DR的102例患者以及无DR的98例糖尿病患者的临床资料，其中男87例，女113例，年龄33～85（58.05±9.94）岁。纳入标准：①所有患者既往均未诊断DR；②DR诊断标准参照美国眼科学会《糖尿病视网膜病变（DR）国际临床分级标准》[5]；③排除合并其他疾病或用药对检验结果影响的患者，如血液病、肾衰竭（透析）、全身免疫系统疾病、长期服用糖皮质激素、抗凝药物、避孕药物等。本研究经三峡大学附属仁和医院伦理委员会批准（伦理审批号：2023ky01），所有患者均签署知情同意书。

1.2 临床资料

通过电子病例系统收集所有入选患者的性别、年龄、既往史以及实验室检验结果，包括白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil，N）、单核细胞计数（monocyte，M）、淋巴细胞计数（lymphocyte，L）、红细胞计数（red blood cell，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）、糖化血红蛋白（hemoglobin Alc，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。计算SII（=N×P/L）、SIRI（=N×M/L）以及AIRI（=N×P×M/L）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料以中位数[M（Q1，Q3）]表示，数据比较分别采用独立样本t检验、Mann-WhitneyU检验，计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析探索DR发生的危险因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算相关指标预测DR的曲线下面积（area under curve，AUC）和最佳截断值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DR组与对照组患者临床资料和实验室检验结果比较

两组患者性别、年龄及高尿酸占比、WBC、L、PLT、HbAlc、UA、TC、TG、HDL差异均无统计学意义（P>0.05），而高血压及高血脂占比、M、N、SII、SIRI、AIRI在DR组明显高于对照组，RBC、HGB、LDL低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组临床资料及实验室检验结果比较

2.2 DR发生的影响因素分析

以是否发生DR为因变量，单因素分析结果显示，高血压、高血脂、M、N、RBC、HGB、LDL、SII、SIRI及AISI均为糖尿病患者DR发生的影响因素（P<0.05），见表2。而SII、SIRI及AISI均为M、N等相关参数计算所得，且HGB为红细胞的功能单位，在糖尿病患者中与HbAlc、脂蛋白均具有相关性，为避免在多因素分析中相互作用，本研究构建了3个回归模型，分别为a模型（高血压、高血脂、HGB及SII）、b模型（高血压、高血脂、HGB及SIRI）、c模型（高血压、高血脂、HGB及AISI）。多因素分析结果显示，高血压、高血脂、SII、SIRI、AISI均为DR发生的独立危险因素，而HGB为保护因素（P<0.05），见表3。

表2 DR发生的单因素Logistic回归分析

表3 DR发生的多因素Logistic回归分析

2.3 回归模型及系统性炎症相关指数对DR发生的预测效能

ROC曲线分析结果显示，3种模型以及SII、SIRI、AISI对DR的发生均有一定的预测价值。3种模型的AUC分别为0.751（95%CI:0.684～0.818，P<0.001）、0.789（95%CI:0.728～0.851，P<0.001）、0.776（95%CI:0.712～0.839，P<0.001），见图1；而SII、SIRI、AISI的AUC分别为0.594（95%CI:0.516～0.673，P=0.021）、0.671（95%CI:0.597～0.745，P<0.001）、0.655（95%CI:0.580～0.731，P<0.001），见图2。其中模型b的预测效能最佳，诊断截值为0.566（敏感度为62.7%，特异性为81.6%）。

图1 3种模型预测DR发生的ROC曲线

图2 SII、SIRI、AISI预测DR发生的ROC曲线

3 讨论

国际糖尿病联合会发布的一份报告显示，2021年全球20～79岁年龄段的糖尿病患病率估计为5.37亿，预计2045年前将增至7.83亿，其中约1/3的患者会并发DR，而DR是成年人（20～65岁）视力下降的主要原因[6-7]。探索有效的预防或预测DR发生的可靠手段成为糖尿病患者管理的热点问题。血糖血压控制不佳对DR的发生、发展具有协同作用[8]，高血压引发血管持续的高灌注压力，可增加视网膜毛细血管渗透压，导致渗出及水肿，加之高血糖直接诱导多元醇通路激活、细胞氧化还原状态改变以及晚期糖基化终末产物生成，致使视网膜组织及微血管异常[9]，从而促进DR的发生、发展，因而糖尿病患者的血糖和血压的最佳控制仍然是预防DR的发展和阻止其发展的基石。高血脂也被认为是DR发生危险因素之一[10]，糖尿病患者的血-视网膜屏障破坏致使脂蛋白外溢，然后在组织中被修饰[即氧化和（或）糖基化]，并对邻近的视网膜细胞产生毒性，同时糖基化增加的过程导致血管内皮受损，这些细胞与血管内膜之间的连接丧失，从而导致糖尿病微血管病的发展，即血管壁受损、微动脉瘤的发展和血管通透性的增加。虽然本研究中DR组与对照组血脂相关指标无明显差异，但在DR组高血压及高血脂患者比例明显高于对照组，多因素回归分析也显示高血压、高血脂是DR发生的独立危险因素，而长期的高血糖状态和胰岛素抵抗会引发LDL的广泛变化，特别是小而密LDL的形成，从而增强LDL的促动脉粥样硬化作用[11]，这种进展在糖尿病患者中会更早发生，应引起临床医生的高度关注。

本研究发现高HGB为DR的保护因素，HGB的持续降低可能加重DR的发生，既往研究也发现HGB水平每增加1.0g/dl可使DR风险降低19%，随着HGB水平的升高，DR风险呈下降趋势[12]。众所周知，HGB的主要功能就是为组织细胞提供氧，并将产生的二氧化碳移出体外。HGB水平降低，必将导致组织缺氧，缺氧可刺激炎症介质和血管内皮生成因子、促红细胞生成素的释放，从而够增加血管通透性，促进黄斑水肿和更严重的DR的发展。缺氧还可降低三磷酸腺苷水平，并诱导离子失衡和自由基，从而导致神经节细胞、内核层细胞和视网膜色素上皮细胞凋亡。因而对于糖尿病患者，笔者认为应高度关注患者HGB水平，预见其发生DR的风险并予以相关干预，这对于DR的早期预防及治疗具有重要意义。

DR的发病机制包括包括遗传因素、自由基产生增加、晚期糖基化终产物堆积、炎症因子和血管内皮生长因子产生等，而炎症因素在DR的发生、发展过程中的重要意义也被大量研究所证实[13]。系统性炎症相关指数包括SII、SIRI、AISI等因能简便反映全身炎症状态近年来已成为临床关注的热点。SII是一种基于外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数的新的炎症指数，充分反映了免疫和炎症之间的平衡关系[14]，SII升高与冠状动脉介入治疗或心脏手术后心力衰竭患者的冠心病风险增加，以及发生重大不良心血管事件的风险增加相关[15]，同时SII也是肺栓塞的独立预测因素[16]。研究显示，SII在早产儿视网膜病变婴儿明显升高，可以作为一个独立的预测因子[17]。SIRI最初是为了预测晚期胰腺癌患者化疗后的生存率而开发的，并被证明有助于反映全身炎症的状态[18]。由于其无创性、成本效益高且易于获得，因此在包括胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、肾细胞癌、食管胃交界腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中被证实是不良预后的有用预测指标。AISI涉及了更多的炎症细胞[19]，包括淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和单核细胞，可能优于其他简单的指标，因为它更好地反映了特定疾病状态下的炎症状态。AISI与择期胸外科手术住院时间、年龄相关性黄斑变性、特发性肺纤维化和新冠肺炎之间的相关性的其他报告也支持这一观点[19-20]。本研究也发现SII、SIRI、AISI均是DR发生的独立危险因素，在DR组明显身高，这也充分证明全身炎症水平在DR的发病过程中具有重要意义。虽然单独采用系统性炎症相关指数预测DR的发生率稍差，这可能与样本量有关，但联合高血压、高血脂等因素后ROC曲线下明显明显增加，特异性及敏感度提升，可以更好的预测DR的发病可能。

综上所述，本研究证实高血压与高血脂是DR发生的独立危险因素，而HGB为DR发生的保护因素，系统性炎症相关指数SII、SIRI、AISI均能有效预测DR的发生，联合高血压、高血压及HGB后预测效果更佳。系统性炎症相关指数获取较为方便经济，具有一定的临床价值。同时由于样本量小的局限，后期仍有待于前瞻性、大样本量的研究予以检验。