基于“态靶因果”理论辨治桥本甲状腺炎临证思路

贾思锋,谭 艳,谢 敏,赵 勇, 左新河,

(1. 湖北中医药大学,湖北 武汉 430061;2. 湖北省中医院,湖北 武汉 430074)

桥本甲状腺炎是一种常见的自身免疫性疾病,发病初期患者多无明显症状,仅在实验室检查中发现高滴度甲状腺自身免疫抗体或彩超检查示甲状腺质地不均,易被患者忽视,但若不及时治疗或控制可导致甲状腺功能减退症,且易与甲状腺恶性肿瘤及其他自身免疫性疾病同时出现[1],严重影响患者的身心健康。近年来桥本甲状腺炎发病率逐年增加[2],如何在疾病初期或进展期采取有效的治疗措施是治疗桥本甲状腺炎的核心问题。仝小林院士基于长期的临床实践,提出了“态靶因果”的辨治方略[3-5],已经在糖尿病、代谢性高血压病等取得了良好的诊疗效果[6-8],笔者认为运用“态靶因果”理论辨治桥本甲状腺炎大有可为,兹探讨如下。

1 “态靶因果”辨治方略简介

时代的进步和现代医学的发展为当代中医学带来了机遇和挑战,传统中医学从宏观着手,注重人体功能状态的全局评估,但对疾病演变过程的认识仍有不足。现代医学从微观入手,注重人体物质结构的精细分析,但缺乏对人体整体观的认识。“态靶因果”理论取两者之长,借鉴解剖、生理、病理、药理等现代医学技术,按照中医传统辨证思维审视全局,对疾病进行分期,归纳核心病机提取方药,同时关注疾病发生的“因态”与预后的“果态”,在网络药理学、代谢组学、蛋白组学等系统生物学高速发展的今天,实现中西医的深度融合,为当代中医学临床施治提供了新的辨治模式[3]。

2 以“病”为纬,把握疾病全貌

中医文献中并无桥本甲状腺炎病名的记载,大多将其归属于“瘿病”“虚劳”“瘿瘤”等范畴。这些均与桥本甲状腺炎有一定的相似性,但绝不能等同于桥本甲状腺炎。随着现代医学解剖、病理、生理及诊疗技术的发展,传统的以症状或体征归类的中医病名并不能满足现代复杂的甲状腺疾病分类要求,在疾病的辨证施治上自然也存在一定的不足。临证应参照现代医学的疾病框架,在继承中医传统病名的基础上完善甲状腺疾病的分类,适应时代的发展。

陈如泉教授曾指出,桥本甲状腺炎病程较长且伴发症状繁多,可借助现代医学检查确定其病名[9]。甲状腺弥漫性肿大而柔韧,功能正常时称为“肉瘿”;甲状腺肿大不明显,甲状腺滤泡被破坏致激素释放增多时出现的桥本甲状腺毒症可称为“瘿气”;甲状腺积损日久后激素水平下降而出现的桥本甲状腺炎伴甲减即为“瘿劳”[10]。对桥本甲状腺炎中医学的现代化规范化命名,对于把握疾病全貌,确定疾病所处发展阶段具有极其重要的意义。

3 以“态”为经,定位病变阶段

整体观念是传统中医学的精华,中医擅长纵向观察疾病,即把握当下疾病-人体-环境之间的联系,根据所得到的四诊信息对患者当下的病情辨别证候,而证候会随着病情发生变化,显然不能代表患者整体疾病的发展过程。仝小林院士因此提出了“态”的理念,“态”包含“证”“症”“候”又不止于此,“态”是动态发展的过程,也是疾病阶段性的概况[5]。中医学需要在以病为纬的基础上,纵向剖析疾病的态势,在态势之下再分不同的证候,加以核心方药的运用,提高治疗的针对性,完善疾病认识的整体性。

桥本甲状腺炎是一个进展缓慢的疾病,典型患者的临床经过通常有三个阶段:初期(甲状腺功能正常期)、中期(甲状腺功能毒症期)、后期(甲状腺功能减退期),笔者认为可能存在着“郁滞态→火毒态→虚损态”的不同阶段。发病初期,由于情志不遂,肝气失于调达,气机郁滞,进而影响津血运行,气郁、痰凝、瘀血胶结于颈前形成郁滞态;随着病情发展,肝木疏泄失司,可致肝阳过亢,或肝气郁结,日久化火,火热炽盛成毒而见火毒态;迁延日久,耗伤正气,阳气亏虚,寒湿内生,形成虚损态。而同一疾病具有相同的代谢、形态和功能的改变,其发展变化过程始终贯穿着一条基本主线,即疾病的主要病理变化规律[11],桥本甲状腺炎不同态势的发展过程中也一样有其同质性、共性,即痰瘀滞络态。桥本甲状腺炎病之起表现为郁滞态,气、痰、瘀作为其基本病理因素,随着态势的发展并未消失,反而愈演愈烈,气滞则血瘀痰壅,痰凝则气滞瘀阻,血瘀则积痰碍气,迁延时日,则病益深。基于此,笔者认为桥本甲状腺炎虽存在着“郁滞态→火毒态→虚损态”的态势发展,但“痰瘀滞络态”贯穿始终,应在治疗上全程贯彻化瘀消痰的理念,有的放矢。

3.1郁滞态 桥本甲状腺炎初期呈现为郁滞态,患者多无明显症状,仅在实验室检查中发现高滴度甲状腺自身免疫抗体或超声检查提示甲状腺质地不均。其证法方药分别为:气郁痰阻证,症见颈肿,按之柔软,可随情志波动而消长,偶有胸胁满闷,乳房胀痛,舌淡红,苔薄白,脉弦,治宜理气舒郁、化痰消瘿,以四海舒郁丸和柴胡疏肝散为主方加减;痰结血瘀证症见颈肿,按之柔韧或硬,或可扪及肿块,局部有压迫感或胀感,苔白或薄腻,脉弦或滑,治宜活血祛瘀、消瘿散结,以经验方活血消瘿汤加减[12]。

3.2火毒态 火毒态是桥本甲状腺炎进展期的关键。随着高滴度甲状腺自身抗体长年累月的浸润,甲状腺滤泡被破坏,甲状腺激素释放进入循环增加,机体代谢功能亢进而导致蛋白质及热量代谢加快,我们将这一阶段归属为火毒态。其证法方药分别为:肝火亢盛证,症见颈肿,按之或柔或韧,烦躁易怒,怕热多汗,多食易饥,舌苔黄,脉弦数,治宜清肝泻火,以丹栀逍遥散加减;气阴两虚证,症见颈前弥漫性肿大,按之柔软,易疲劳,多汗,心慌,乏力等,舌红苔薄,脉细或细数,治宜益气养阴、柔肝消瘿,方用二至丸合生脉散加减。

3.3虚损态 虚损态是桥本甲状腺炎的终末阶段。疾病进展后期甲状腺内浸润着大量的淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞,甲状腺滤泡结构被大量破坏,甲状腺激素合成和分泌功能下降,即虚损态。其证法方药分别为:脾肾阳虚证,症见颈肿,畏寒肢冷,少气懒言,纳减便秘等,治宜温补脾肾、化痰消肿,方用右归丸合附子理中汤加减。

3.4共态-痰瘀滞络态 痰瘀滞络态贯穿了桥本甲状腺整个疾病过程。血液中免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、循环免疫复合物(CIC)、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒抗体的成分增高,吸附于细胞表面,形成细胞-蛋白质-细脉桥样粘连,增加了血液的黏稠度。调共态当益气温阳、化痰活血,以经验方芪箭消瘿汤[13]加减。

4 定“靶”论治,精准对症下药

现代药理学科的深入研究为中药的临床辨治提供了新的选择,仝小林院士指出,现代中医应借助中药的理化功效提高中医处方用药的精准性,弥补传统中医调“态”强而打“靶”弱的局限性。“靶”包括三层含义,即靶向疾病本身、靶向典型症状、靶向临床理化指标[4]。

4.1病靶 正如上述所言,桥本甲状腺炎态势发展的过程存在一个共态,即痰瘀滞络态。“痰瘀滞络态”贯穿疾病始终,应在治疗上贯彻化瘀消痰的理念,笔者认为芪箭消瘿方可为其“靶方”。痰瘀滞络态的病因病机离不开气郁血瘀、痰凝瘀血、阳虚瘀血、阴虚血瘀四方面,芪箭消瘿方对因下药,含黄芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龙20 g,方中重用黄芪以益气温阳行血,白芍柔肝养血或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行气活血,穿山龙化瘀化痰,有着很好的临床疗效。本课题组在前期的实验研究中也证实了该方确可降低甲状腺表皮生长因子受体的高表达[14],促进细胞凋亡[15],减轻组织形态及超微结构的病理改变[16],发挥对甲状腺的保护作用。

4.2症靶 桥本甲状腺炎病程较长,不同态势发展中伴随症状也有所不同,如郁滞态出现乏力、失眠,可以选择党参、白术、茯苓健脾益气,酸枣仁、合欢皮、玫瑰花解郁安神;火毒态出现目赤、目突,选用菊花、密蒙花、牡丹皮清肝泻火,僵蚕、蝉蜕、地龙活血通络;虚损态出现畏寒肢冷,颜面水肿,选用黄芪、桂枝、肉苁蓉温阳补气,茯苓、陈皮、白术健脾祛湿。对症治疗是传统中医的优势,临床上常有医学指标无明显异常,但患者自觉不适的情况,此时运用中医理念抓其主症,据症归证,通常有着良好的治疗效果。

4.3标靶 临床指标是现代医学的产物,桥本甲状腺炎患者因TgAb、TPOAb指标异常而就诊,却又无明显症状,这对传统中医的用药产生了极大的挑战。现代药理学研究表明,中药可以降低甲状腺抗体的水平[17]。夏枯草具有抗肿瘤、抗炎、保肝及免疫抑制作用[18];使用草麻黄中提取得到的麻黄多糖干预EAT小鼠,可以明显降低小鼠TgAb、TPOAb水平[19];黄芪具有对免疫调节的双向作用[20];穿山龙可以通过调节Th1/Th2[21]、Th17/Treg[22]失衡状态,改善桥本甲状腺炎的免疫炎性反应;鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎症细胞因子,有抗炎和抗氧化作用[23];白芍总苷对自身免疫性甲状腺炎大鼠的甲状腺组织炎性反应有减轻作用,还能够干预甲状腺细胞凋亡,介导Th1/Th2免疫偏移途径[24],改善免疫失调状态[25]。临证选取夏枯草、麻黄、黄芪、穿山龙、鬼箭羽、白芍等为标靶用药,使治疗更具针对性及科学性。

目前硒在甲状腺疾病的作用被人们所重视[26],虽尚缺乏大样本、质量高的随机对照试验证明补硒在桥本甲状腺炎中的治疗作用[27],但大量学者的研究提示补硒确可降低TgAb、TPOAb滴度且无明显不良反应,可以提供潜在获益[26,28-29]。临床上可以尝试性使用硒酵母片配合中药治疗桥本甲状腺炎,中西医并用精准打击标靶。

5 审查“因”态,未病先防,已病防治

桥本甲状腺炎发病机制复杂,现代医学认为桥本甲状腺炎发病主要与遗传因素和环境因素相关,传统中医认为与体质、情志、饮食、外邪等因素相关。两者在病因的认识上有其相似性,发病无非内因与外因两方面,遗传因素与体质为内因,环境因素与情志、饮食、外邪为外因,内外合邪而发病。

5.1内因-遗传因素与体质 桥本甲状腺炎发病多呈家族聚集性,基因的易感性、多态性等均对桥本甲状腺炎的发病有着重要作用,中医认为桥本甲状腺炎患者多先天肾精不足,正气亏虚,较常人更易患甲状腺疾病。若已知家族内聚集性发病,存在易感基因时,应未病先防,积极进行健康检查。阿姆斯特丹自身免疫性甲状腺炎(AITD)队列研究[30]纳入了790例一级或二级亲属已诊断为AITD的健康女性,获得了预测甲亢和加减发生的赋分表,或对桥本甲状腺炎高危人群自测发病危险值有一定的帮助。

5.2外因-环境因素与情志、饮食、外邪 目前研究已证实硒元素、碘元素、维生素D以及细菌或病毒的感染均与桥本甲状腺炎的发病相关[31],保证微量元素的定期定量摄取对桥本甲状腺炎的防治有益无害。中医认为桥本甲状腺炎起病多与情志失调、肝失疏泄有关,平素生活压力大,抑郁伤肝,形成肝气郁结的病理变化,进而影响津血的运行,产生痰浊、瘀血等病理产物。应嘱患者注重调畅情志,临证选用柴胡、郁金、香附等药物疏肝理气,使肝之疏泄有常;患者若平素饮食不节,偏嗜肥甘厚味,膏脂过多,脾土运化不及存积于体内而成痰湿,痰湿进一步阻滞气血,痰瘀阻滞而发病。应嘱患者少食肥甘之品,临证选用党参、白术、茯苓等药物健脾祛湿,助脾胃之运化;外邪侵袭,上先受之,风热之邪积热上壅,风湿之邪久聚成痰,聚于颈前导致痰凝血瘀而成瘿[32]。虚邪贼风,避之有时,临证选用荆芥、防风、牛蒡子等药物疏风散邪,保护机体正气。

6 洞悉“果态”,先安未受邪之地

有学者指出,桥本甲状腺炎患者甲状腺乳头状癌(PTC)患病率明显高于其他类型甲状腺癌,且PTC患者合并桥本甲状腺炎的比例高于其他甲状腺疾病[33],AITD可能处于甲状腺癌的前期阶段[34]。也有学者认为桥本甲状腺炎对甲状腺癌的发病率没有影响[35]。但基于存在潜在危害的可能性,我们主张采取措施来预防PTC的发生。李晓梅等[36]发现低环氧化酶-2(COX-2)、hTERT在桥本甲状腺炎合并PTC的发展过程中起着重要作用。芪箭消瘿方在小鼠实验中被证实可以减轻EGFR的过度表达[14],清瘿化痰汤可以降低模型组大鼠COX-2浓度[37],中医药可能对桥本甲状腺炎患者进展为PTC起到一定预防作用。

7 小结与思考

通过以上论述,笔者基于“态靶因果”理论初步构建了桥本甲状腺炎的诊治体系,赋予桥本甲状腺炎在中医药的现代化命名,提出了郁滞态→火毒态→虚损态的态势发展,并强调痰瘀滞络态贯穿疾病始终,在辨态势的基础上重新确立主要证型及方药。在打“靶”方面,以芪箭消瘿方为其特效方,据主要症状选取相应中药,加以调控临床指标的中药与硒酵母片配合使用。审查病因,未病先防,易感人群积极预防,已病防治,针对病因精准治疗。关注改善预后的可能性,提早使用中医药干预桥本甲状腺炎患者PTC的进展过程。

“态靶因果”理论临床应用的关键是经纬的交汇点,即态靶同调药物的应用。我们课题组在前期的研究已证实芪箭消瘿方即可调“态”又可打“靶”,对调整疾病的共态与指标方面有着良好的治疗效果,但临证尚须更多态靶结合药物的发现以提高中医诊治桥本甲状腺炎的临床疗效,今后仍需加大对中医药的实验研究,为中医药的发展贡献时代的力量。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。