通窍活血汤治疗缺血性脑血管病的近代研究进展

陈 豪,刘志华,郭 鑫,孙兆琪,朱会斌

(1. 河南中医药大学第二临床医学院,河南 郑州 450000;2. 河南省中医院,河南 郑州 450000)

通窍活血汤出自清代王清任的著录《医林改错》,因其疗效广泛适用于多种疾病,距今已流传百年,此方由麝香、赤芍、川芎、桃仁、红花、鲜姜、红枣、老葱、黄酒配伍而成,具有通畅气血、祛瘀生新之功。随着现代医学的深入研究,通窍活血汤在神经系统疾病治疗中疗效卓越,其中尤以缺血性脑血管疾病疗效最佳。 气血通畅是维持人体脏腑生理功能正常运行的基础之一,早在《黄帝内经》就有了“痛则不通,通则不痛”的阐述。王清任首创通窍活血汤旨在“治头面四肢、周身血管血瘀之证”[1],尤其适合血脉不通、瘀血阻滞导致的疾病。缺血性脑血管疾病在临床中包括且不限于短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、脑缺血再灌注损伤、慢性脑供血不足等。通窍活血汤既可推动气血运行上荣脑窍,又可化瘀通络,在治疗缺血性脑血管疾病方面成效显著,特点明确。大量的临床研究证实了通窍活血汤特异的再生、抗炎、保护机体的功效,其较单一使用西药的疗效更优异。本文通过参阅中外文献,对通窍活血汤治疗缺血性脑血管疾病的近年研究进行归结,以期为临床疾病提供治疗思路。

1 短暂性脑缺血发作

短暂性脑缺血发作(transient isechemic attack,TIA)是局部脑组织缺血导致的一过性神经功能障碍,一般不遗留后遗症,具有反复发作的特点[2]。本病属中医学“眩晕”范畴,临床上见此病应警惕病情再发展为中风。屈晶[3]采用加味通窍活血汤治疗TIA患者,结果显示治疗1个月后,观察组脑损伤指标血清脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)、神经元特异性烯醇酶(NES)水平均低于对照组;血流动力学指标椎动脉峰值速度(Vp)、平均血流速度(Vm)指标大于对照组,血管搏动指数(PI)指标小于对照组;治疗总有效率为95%以上,高于对照组的82.98%,此结果证明了通窍活血汤具有的活血、化瘀之功能改善TIA患者的血流动力学指标,促进血液循环,减少TIA发作频率及持续时间,降低脑损伤程度。同样的结论还见于吴萍[4]选用通窍活血汤加味联合针刺疗法(天柱穴、风池穴、颈夹脊穴为主穴)治疗TIA患者,结果可见观察组的血流动力学指标得到了大幅度改善。此外,通窍活血汤具有的抗炎作用在治疗缺血性脑血管病当中有其特有的疗效,高晏峰等[5]研究发现,针对TIA患者采用西药联合加味通窍活血汤治疗后,与单一使用抗血小板药物治疗的对照组相比,观察组的血清白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平明显降低,由此可见,联合加味通窍活血汤可通过抑制体内炎性因子的释放来减少TIA患者的发作次数和发作持续时间,以达到缓解患者病情的目的。王巧玲等[6]和黄广鹏[7]收集TIA患者病例,从中发现采用通窍活血汤加味治疗的患者日常生活活动能力评分(Barthel)指数明显更高,神经功能缺损评分(NIHSS)明显更低,神经功能及生活自理能力较单一使用西药的患者改善更为明显,显著提升患者的肌力和肢体活动能力,改善了患者的生活质量。

2 缺血性脑卒中

脑卒中在临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,是我国成年人致死、致残的首要病因,具备高发病率、高复发率、高致残率等特征,是一种重大慢性非传染性疾病[8]。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)主要是由于脑部血液供给不足,脑组织缺血、缺氧状态下造成局部脑组织受损、坏死或软化,从而出现不同程度的神经功能缺损症状[9],本病在中医学中属“中风”范畴。陈新等[10]应用通窍活血汤加味联合西药治疗AIS患者,治疗后可见患者的简易精神状态评分(MMSE)、蒙特利尔认知评分(MoCA)及血管内皮生长因子(VEGF)水平均升高,而NIHSS评分下降,患者的侧肢循环代偿和血液流变学指标也得到显著改善,治疗总有效率为90%以上,其临床疗效远高于单一西药组,充分发挥通窍活血汤祛瘀生新、保护机体的作用。由于通窍活血汤可改善血液循环,升高VEGF水平,岳丹[11]以回顾性分析的方式,针对糖尿病患者的体质特性,明确了控制上调血糖结合改善血液循环是治疗AIS合并糖尿病患者的有效方法,故试验组在西医标准治疗的基础上加用通窍活血汤联合治疗,治疗后试验组的血液流变学指标改善明显,总有效率为90%以上,高于对照的70%以上,患者的脑灌注水平得到提升,有效阻滞病情进一步恶化,证明通窍活血汤治疗AIS合并糖尿病患者有突出优势。提高脑氧代谢水平是促进AIS患者恢复的因素之一,这与通窍活血汤使气血上荣脑窍的作用密不可分,石磊等[12]通过临床分析比较,增加了加味通窍活血汤的AIS患者治疗1个月后颈动脉血氧饱和度(SjvO2)、脑氧摄取率(CEO2)指标均高于对照组,颈动脉-静脉血氧含量差(AVDO2)指标低于对照组,治疗总有效率高达96%以上,这代表脑缺血缺氧状态好转,脑部氧代谢水平得到改善,可加快患者病情好转。AIS患者通常伴有不同程度的炎症反应,这会延缓疾病的恢复。有关研究显示AIS患者的神经功能缺损程度越严重,炎症反应越明显,而通窍活血汤可降低血清中清道夫受体R-A、sCD36、sCD163水平,以达到降低炎症、改善症状、提高疗效的目的[13]。部分AIS患者由于体质的特殊性,在服药期间出现阿司匹林抵抗(AR)现象,这会妨碍临床对患者病情的及时干预、治疗和预后,李瑞洁[14]认为AR现象多为中医学中的血瘀体质,故利用活血化瘀药物的多靶点特质,通过研究证实了通窍活血汤可改善AIS血瘀患者的体质,抑制血小板聚集,降低血液黏稠度,为血瘀体质的AIS患者提供了有效的治疗思路。霍绮雯等[15]经临床分析得出通窍活血汤联合中医电针疗法治疗AIS患者可加强疗效,治疗4周后,试验组梗死中心区及周围区脑血流量(rCBF)、脑血容量(rCBV)水平显著提高,血清肽素(Copeptin)、脑钠肽(BNP) 表达下降,最终试验组总有效率达到96%以上,高于对照组的73%,可见通窍活血汤挽救缺血半暗带供血区疗效确切,针对脑缺血导致的神经功能损伤有积极治疗作用。

2.1缺血性脑卒中恢复期 AIS恢复期为发病后的1～6个月内,临床常见肢体运动障碍、半身不遂、失语等症状,这期间是AIS患者是否留有后遗症的黄金时期,临床医护应积极采取有效治疗手段进行康复治疗。张继果[16]以西医常规治疗为基础加用通窍活血汤治疗AIS恢复期的患者,治疗后观察组血清同型半胱氨酸(HCY)、纤维蛋白原(Fg)、hs-CRP水平显著低于对照组,日常生活能力评分(BI)高于对照组,且随访6个月后,观察组复发率为2.18%,低于对照组的4.35%,患者的症状和体征趋向好转,降低再发AIS的风险。陈慧珍等[17]通过实践发现通窍活血汤联合针刺治疗AIS恢复期患者可有效改善肢体的活动能力,实践结果指出研究组的Fugl-Meyer运动功能(FMA)评分高于对照组,且研究组肌力改善总有效率为74．58%,高于对照组的52.54%,患者肌力的改善意味着肢体活动能力趋向好转,可减低遗留后遗症的风险。王文生等[18]认为,通窍活血汤联合康复训练治疗AIS恢复期患者的作用机制可能与氧自由基的减少有关,故探讨AIS恢复期患者的病例获知,治疗后观察组大脑中动脉(MCA)、大脑后动脉(PCA)平均动脉血流速度均快于对照组,中医证候评分、NIHSS评分均低于对照组,表明通窍活血汤可扩张血管、改善微循环、清除自由基以修复受损的脑组织,使病情预后良好。

2.2缺血性脑卒中后遗症期 AIS发病6个月以上,部分患者遗留肢体偏瘫、构音障碍、吞咽功能障碍等后遗症[19],这些症状病程较长,病情顽固难愈,预后较差。现代有关临床实践显示中医药治疗AIS后遗症疗效显著,徐冬等[20]以加味通窍活血汤联合康复训练对AIS后遗症患者研究分析,治疗1个月后观察组NIHSS、吞咽功能评价量表(SSA)评分均显著下降、造影吞咽评分(VFSS)大幅度高于对照组,临床总有效率为87%以上,高于对照组的66%,提示通窍活血汤可改善患者的吞咽能力,降低神经功能缺损程度,利于患者补充膳食营养促进病情康复。李庆哲等[21]收集69例AIS后痉挛性偏瘫的患者,针对这些患者采用通窍活血汤化裁联合针刺夹脊穴治疗,4周后患者的改良Barthel指数评分(MBI)、FMA皆高于对照组,改良Ashworth痉挛分级量表评分(MAS)评分低于对照组,可见联合通窍活血汤化裁可缓解患者肌张力,抑制痉挛状态,提高患者的肢体活动及生活自立能力。大量临床研究表明,AIS患者即使处于恢复期,病灶区域的脑血流量仍比健侧区域少,因此常遗留头痛症状,李松林[22]使用通窍活血汤加减联合超声波治疗头痛,治疗后脑血流量异常率为17.4%,远低于治疗前脑血流异常率的78.3%,极大程度减缓了患者的头痛程度,利用通窍活血汤载气血上通脑窍之功结合现代超声波扩张血管,促进循环,降低血脂的作用,大大降低了患者头痛的发作次数和持续时间。AIS后遗症的患者因肢体活动障碍或不能与人基本交流,导致患者长期处于抑郁状态,周哲屹等[23]针对缺血性卒中后抑郁(PSD)大鼠采用低、中、高剂量的通窍活血汤研究治疗,治疗7,14 d后,中、高剂量组PSD大鼠的海马齿状回的脑源性神经营养因子(BDNF)水平升高,行为学评分改善,此外高剂量组的通窍活血汤还改善了PSD大鼠的糖水代谢和体重,因此通窍活血汤改善BDNF水平可能是缓解PSD大鼠抑郁状态的因素之一,但其药物作用对人体是否有效还未开展研究。符为民教授灵活使用通窍活血汤加味治疗多种疑难脑病,其中治疗缺血性脑卒中后遗症合并血管性痴呆的经验值得借鉴,医案见患者肢体活动僵硬、舌强语謇、神志不清等症,符为民教授先望闻问切,再辨证施治,历经三诊皆以通窍活血汤加减,最终服药半年后,患者神志清,精神好转,可与人简单交流,记忆、理解及性情方面均与正常人无差,肌力有所改善。符为民教授认为,患者素体痰湿,瘀血阻络,痰瘀长期阻滞脑窍,酝酿成毒致使病邪顽固,故用通窍活血汤加用有血有肉的虫类药提高化瘀通络之功,如蜈蚣、全蝎等;又年迈体虚,正气亏损,应用益肝肾填精髓的滋补药,如熟地、党参等;健脾以扶助后天之本,如白术、茯苓等,可见通窍活血汤在治疗疑难脑病方面应用广泛,临床实用价值较高[24]。

3 脑缺血再灌注损伤

临床治疗脑卒中的过程中通常使用阿替普酶、阿司匹林等抗凝药物,促使大脑受损区域尽快恢复血流,以减轻脑组织损伤程度,然而经过治疗后大脑出现了更严重的损伤,这称之为脑缺血再灌注损伤(CIRI)[25]。现代有关研究通窍活血汤提取物被证实可以激活VEGFA/VEGFR2-FAK-PAXILLIN通路,促进血管生成,修复受损的大血管,降低神经元凋亡,改善大鼠大脑中动脉闭塞引发的再灌注[26]。张立娟等[27]从星形胶质细胞谷氨酸(Glu)代谢通路探析通窍活血汤于CIRI的作用机制,通过对比观察酒煎法、水煎法及醇提法3种方式制备的通窍活血汤对CIRI大鼠脑组织的保护作用,发现灌注通窍活血汤醇提法的大鼠GLT-1和GS蛋白表达方面明显提升,缺血脑细胞Glu计数大幅度下降,其疗效优于水煎法和酒煎法制备的汤药。说明醇提法制备的通窍活血汤可充分发挥中草药蕴含的有效成分,其对CIRI大鼠脑组织的保护机制是与调节星形胶质细胞Glu-Glu循环,降低Glu循环毒性有关。而常红恩等[28]则通过针对CIRI大鼠使用不同剂量的通窍活血汤,明确了中、高剂量的汤药可有效抑制CIRI引起的炎症反应,减轻再灌注损伤程度。江颖等[29]对CIRI大鼠使用通窍活血汤,实验结果表明神经生长因子(NGF)、丙二醛(MDA)、脑源性神经营养因子(BDNF)表达灰度值水平均低于模型组,脑组织超氧化物歧化酶(SOD)水平高于模型组,初步表明通窍活血汤可减轻CIRI大鼠的神经功能缺损症状,其作用机制可能与提高脑组织神经营养因子表达,降低脂质过氧化等因素有关。以上皆集中在通窍活血汤对于脑缺血再灌注的作用机制进行了讨论,但在临床实践方面仍未开展研究,当前应针对其临床实用价值方面进一步探讨。

4 慢性脑供血不足

慢性脑供血不足(chronic cerebral circulatory insufficiency,CCCI)多发于中老年人,与椎基底动脉供血不足有关,是一种慢性缺血性脑血管病,患者会出现眩晕、健忘等脑低灌注的症状,临床上应早期诊断和治疗,预防病情进一步发展为缺血性脑卒中。廉梅[30]通过对临床上采用通窍活血汤方联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗CCCI病例进行综合分析,结果可见观察组的脑灌注储备指标BHI高于对照组,RI低于对照组;血栓前状态指标组织型纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平低于对照组,而组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平高于对照组,观察组的总有效率可高达90%以上,显著高于对照组的70%以上。由此可见联合通窍活血汤方可通过调节血栓前状态和脑灌注储备功能来改善脑供血不足的症状,降低CCCI进一步发展的风险。金正龙等[31]采用通窍活血汤联合丁苯酞软胶囊治疗CCCI患者,结果患者血清S100β、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、趋化因子配体12(CXCL12)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)计数明显下降,显著改善患者多种临床症状,其作用机制与抑制机体炎症反应有关。目前有关通窍活血汤治疗CCCI的文献涉及较少,仍有很多问题待进一步研究解决。

5 小 结

通窍活血汤作为活血化瘀方中的翘楚,临床上多用于治疗缺血性脑血管疾病且有不错的成效。此方中麝香辛香开窍、活血解毒,引诸药通行十二经,使全身气血通畅,有关药理学研究表明麝香等芳香类中药的化学成分具有调节炎性因子释放、改善血脑屏障通透性、促进微循环、保护中枢神经和神经元等不同功效,可治疗多种脑血管疾病[32];桃仁与红花配伍可活血散瘀、疏经通络,据网络药理学探析发现方中红花所含的槲皮素、山柰酚成分与AIS相关靶点的关系最为密切,因此,红花是通窍活血汤治疗AIS的关键药物[33];赤芍与川芎配伍,一寒一热相互为用,凉血散瘀而不伤阳,且基于网络药理学分析,此药对蕴含的主要化学成分为川芎中酚酸类和赤芍中单萜苷类,可通过促进细胞分裂和增殖、抑制炎症因子水平、保护神经细胞等减轻脑缺血引起的脑损害[34];鲜姜与红枣配伍,和营卫,调诸药,扶正气,实验研究发现生姜总酚可改善局灶性脑缺血大鼠的症状,提高记忆力,缩小脑缺血面积,修复脑缺血大鼠受损的脑组织[35];老葱宣通阳气,取其辛散之力使药性走向头部;黄酒辛温通阳,可加强诸药活血通经,祛瘀生新之功,又载药上行于头面部,诸药合用可谓是治疗多种脑血管疾病的妙方。

综上所述,当前涉及通窍活血汤的临床应用研究开展较为广泛,因其有活血化瘀之效又可促进新血生成,临床上对于缺血性脑血管疾病有极佳的使用价值,其较单纯使用西医常规治疗效果更佳。分而述之,在现代医学方面,通窍活血汤针对短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中及慢性脑供血不足研究大部分聚集在临床治疗方面,然对其作用机制的研究较少且单一,未系统阐明通窍活血汤治疗缺血性脑血管病的作用机制;其针对脑缺血再灌注损伤的临床研究十分匮乏,目前尚未有数据支持,应进一步探析通窍活血汤对于脑缺血再灌注的临床疗效。在传统医学方面,对于中医证候方面的研究过少,且方中各个中药的剂量变化对临床疗效的影响未展开研究,未来应对此方向展开深刻探讨以指导临床应用。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。