去整合素-金属蛋白质酶12在妇产科相关疾病中的研究进展

夏晨年 综述,黄 婷,丁晓海,康 烨,崔 英 审校

1.江西中医药大学研究生院,江西南昌330004;2.江西省妇幼保健院中医科,江西南昌 330008

去整合素-金属蛋白酶12(ADAM12)涉及疾病非常广泛,尤其是在肿瘤疾病方面[1],而对于妊娠生理类肿瘤活动及其他妇科疾病的研究也有涉及,但尚未对其进行系统的归纳总结。本文主要针对ADAM12在妇产科疾病中的进展进行综述,主要介绍了ADAM12在乳腺癌、自然流产、胎儿生长受限、子宫内膜异位症等疾病中的研究现状,探讨了ADAM12在妇产科相关疾病中作为一种非侵入性检测和靶向治疗的新策略,为进一步加大ADAM12在妇产科相关疾病中的分子机制研究提供临床参考。

1 ADAM12的结构

ADAM12具有去整合素-金属蛋白酶(ADAM)家族共同的结构特征,即其结构从N-末端开始有一个信号肽、前体结构域、金属蛋白结构域、去整合素样结构域、富含半胱氨酸结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、跨膜结构域及细胞质结构域[2]。ADAM12位于人类染色体10q26.2[3],由于微小RNA(mRNA)的剪切作用,ADAM12具有2种亚型结构:(1)膜结合型ADAM12(ADAM12-L),具有较为完整的ADAM家族结构;(2)分泌型ADAM12(ADAM12-S),缺乏膜结合结构域和细胞质结构域[4]。

2 ADAM12的功能

2.1催化活性 ADAM12的催化活性主要来自金属蛋白结构域[5]。有研究表明ADAM12-L与EGF受体(EGFR)配体,如EGF,肝素结合EGF(HB-EGF)、β细胞蛋白和催产素酶的外域脱落有关,而ADAM12-S可以切割胰岛素样生长因子结合蛋白[3]。ADAM12催化作用的范围也非常广泛,IEGUCHI等[6]研究证明ADAM12特异性切割肾上腺素-A1,增强了肺血管通透性,从而诱发了肺转移,当抑制ADAM12介导的肾上腺素-A1裂解时,肺转移显著减少。

2.2细胞黏附 YAGAMI-HIROMASA等[7]在研究成肌细胞融合的相关基因时发现了ADAM12,此后的研究逐渐发现ADAM12介导胚胎形成和发育过程中的单核滋养层细胞融合形成合体滋养层细胞、介导成骨细胞前期融合形成多核成熟破骨细胞及骨巨细胞瘤中多核巨细胞的形成,越来越多的研究发现ADAM12的细胞黏附功能更多是参与多种肿瘤的发展,如YIN等[8]通过构建非霍奇金淋巴瘤细胞黏附模型之后,用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白质印迹法分析黏附模型,结果显示ADAM12在悬浮细胞中低表达,在贴壁细胞中高表达,并通过AKT信号通路促进其在弥漫性大B细胞淋巴瘤中细胞黏附。

2.3信号传导 ADAM12之所以有如此广泛的功能可能主要归功于它直接或间接地介导各种信号传导,对细胞增殖、迁移和侵袭产生影响。DUAN等[9]在研究ADAM12-S在小细胞肺癌(SCLC)中的作用时通过蛋白质组学和生化分析发现,ADAM12-S通过上调HK1促进SCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。

3 ADAM12在妇产科相关疾病进展中的作用和临床意义

3.1ADAM12对妇产科相关癌症进展的影响 近些年来有许多关于ADAM12对妇产科相关癌症方面的研究,如ADAM12在促进乳腺癌转移方面的作用,WANG等[10]研究证明低氧通过激活表皮生长因子-黏附激酶(EGFR-FAK)信号通路,以低氧诱导因子依赖性方式诱导ADAM12介导的HB-EGF脱落,导致乳腺癌细胞迁移、侵袭和远处转移;WANG等[11]研究发现ADAM12-L过表达导致癌基因信号通路p-Akt和p-ERK表达水平升高,这些改变增强了乳腺癌细胞的生长和侵袭能力,相反沉默ADAM12降低了p-Akt的水平,也降低了乳腺癌细胞的存活率和侵袭能力;RUFF等[12]证明非恶性乳腺上皮细胞系MCF10A中转化生长因子-β(TGF-β)诱导的上皮间质转化(EMT)增加了ADAM12-L的表达,从而诱导细胞间接触的丧失、肌动蛋白细胞骨架的重组、EMT标志物水平的上调和化学耐受性的增加。在乳腺癌的筛查诊治过程中,针对ADAM12蛋白及相关信号分子的非侵入性检测[13]和相应的靶向治疗[14],对乳腺癌患者而言是一种新的希望,但其在常见妇产科相关癌症如人绒毛膜癌[15]、卵巢癌[16]、宫颈癌[17]等疾病中的研究较少。但ADAM12的高表达水平往往预示着临床预后不良,同时肿瘤浸润增加和手术细胞减灭术成功率降低。

3.2ADAM12对胚胎滋养层细胞相关疾病的影响 ADAM12在肿瘤细胞中往往是过表达的,这种过表达上调了多种肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭能力和肿瘤内部血管塑造能力,这在早期正常胚胎滋养层细胞中貌似同样适用,ADAM12调控早期滋养层细胞的融合和对子宫内膜的侵袭及相关区域新血管塑造,这对胎盘控制营养、气体和废物交换功能及胎儿的生长发育至关重要,并且其在早期异常胚胎滋养层细胞中呈低表达[18],AGHABABAEI等[19]研究表明小干扰RNA(siRNA)定向敲低ADAM12表达抑制了滋养层细胞的侵袭,而ADAM12过表达则促进滋养层细胞模型中细胞的迁移和侵袭;在胎盘绒毛外植体培养物中,siRNA定向的ADAM12沉默显著抑制了滋养层细胞柱的生长,此外ADAM12-S的催化活性促进滋养层侵袭和柱外生长。BIADASIEWICZ等[20]研究表明在原发性细胞增生(CTB)和孕早期外植体培养物中用siRNA沉默ADAM12基因时,滋养层细胞活力受到显著抑制;相反,ADAM12上调滋养层细胞系SGHPL-5中的亚型特异性过表达,增强了细胞的侵袭能力。众多研究表明ADAM12可能是引起妊娠不良等众多疾病的指标,如LAIGAARD等[21]对324例正常妊娠女性和160例妊娠期发生先兆子痫女性的血清样本进行检测,结果显示妊娠期发生先兆子痫女性血清ADAM12水平显著低于正常妊娠女性(P<0.05);胎儿生长受限(FGR)是指胎儿在母体内无法生长到遗传基因潜力大小的一种病理现象[22],影响5%～10%妊娠疾病,是围生期死亡的第二大常见原因[23]。导致FGR的原因基本上是胎儿-胎盘-母体单位固有的疾病,胎儿营养不良及限制胎儿生长的子宫内空间限制。许多研究结果显示,ADAM12可以作为先兆子痫[24-25]、FGR[26]和自然流产及复发性自然流产等不良妊娠的标志物,达到尽早筛查和诊断疾病的目的。

3.3对妇产科其他疾病的影响 ADAM12除了对妇产科相关癌症和胚胎滋养层细胞相关疾病有影响,还对子宫肌瘤、子宫内膜异位症和21-三体综合征等有一定作影响。GUO等[27]在揭示长链非编码RNA(lncRNA)和mRNA在子宫平滑肌瘤(ULMs)中的潜在作用时发现,在子宫肌瘤细胞中显著上调的lncRNA Intergenic 10可能有助于平滑肌瘤的生长,在lncRNA Intergenic 10敲低子宫平滑肌瘤细胞中ADAM12的表达水平降低,表明Intergenic 10正调节其邻近基因ADAM12的表达。MILLER等[28]研究发现ADAM12在子宫内膜异位细胞培养中HB-EGF脱落中起核心作用,当ADAM12被抑制剂PA12抑制或siRNA沉默时,减少HB-EGF外域脱落和细胞迁移,同时ADAM12抑制代表了一种减少子宫内膜异位症细胞迁移的补充治疗策略。有研究表明ADAM12具有与21-三体综合征现有标志物相似的鉴别力,ADAM12联合其他标志物可以提高早、中期21-三体综合征的诊断灵敏度[29]。

4 展 望

乳腺癌是中国乃至全世界女性癌症和死亡的主要原因,但引起女性死亡的原因大多并非是原发性疾病本身而是乳腺癌的转移,这就需要临床工作者在乳腺癌发生远处转移前做好疾病筛查、前期诊治和了解乳腺癌的演变和进展。作为一种多通路、多功能、多靶点并在乳腺癌中明显过表达的分子蛋白,ADAM12有潜质成为预测乳腺癌发生远处转移的指标,而对其他癌症的预后效果也需要在未来进行进一步探索。自1995年ADAM12被发现以来[6],研究者们对ADAM12的研究从未停止,他们逐渐发现ADAM12与细胞增殖、转移、侵袭、黏附、信号传导等密切相关。ADAM12在人体细胞中的表达情况提示ADAM12与人类疾病的联系越来越多,异常的高水平表达预示着大多数疾病的进展及预后不良,但妊娠过程中低表达ADAM12却预示着胎儿或胚胎的发育不良,未来可从疾病诊治和筛查方面对ADAM12开展进一步的研究。本研究通过对ADAM12在妇产科相关疾病中的研究进展进行综述发现关于ADAM12的研究多数与乳腺癌相关,并且以病例分析为主,而缺乏ADAM12在妇产科相关疾病中的机制研究,笔者今后将从ADAM12的作用机制方面进一步深入研究。