慢性荨麻疹严重程度、中医证型与幽门螺杆菌感染的关系研究

魏荣萱,卫亚丽,李一平,张洪雨,曾 雪

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

荨麻疹中医又称为“瘾疹”“赤白游风”,是一种以皮肤作痒,时起风团,发无定处,时隐时现,消退后不留痕迹为特征的皮肤病,持续时间超过6周者称为慢性荨麻疹[1-2]。慢性荨麻疹全球患病率约为1%,可累及所有年龄,病程迁延,约50%的患者病程超过1年,20%的患者病程超过5年[3]。慢性荨麻疹患者中约30%存在焦虑、抑郁等并发症[4],对患者日常活动、身体舒适度方面的影响甚至超过特应性皮炎和银屑病[5],严重损害患者心理健康和生活质量。慢性荨麻疹病因复杂,机制尚未完全阐明。中医学认为,“有诸内,必形于外”,慢性荨麻疹病位虽在皮毛腠理,但与脏腑功能失调有内在关联[6]。《疡医大全·斑疹门主论》认为肠胃风热郁滞不通,不能透达,可发为瘾疹风团,其病因“总属阳明胃与大肠之风热亢盛已极……怫郁于皮毛腠理之间”。现代研究也证明,幽门螺杆菌(H.pylori)感染可以促进炎症介质释放,进一步异常活化肥大细胞,从而加重慢性荨麻疹病情[7],而根除H.pylori可以一定程度缓解慢性荨麻疹症状[8]。中医证型是对疾病过程中机体状态的高度概括,是辨证论治的起点和核心,对证型实质的研究是中医学领域研究的热点[9]。研究表明,在H.pylori感染相关胃肠道疾病中,各中医证型出现频率不均一,且不同疾病之间证型分布有明显差异[10],但H.pylori感染对慢性荨麻疹证型的影响尚不明确。本研究旨在探索慢性荨麻疹严重程度、中医证型与H.pylori感染的关系,从而为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准 慢性荨麻疹的诊断参照《中国荨麻疹诊疗指南(2018版)》[11],临床表现为大小不一的风团伴瘙痒,伴或不伴血管性水肿,24 h内可消退,每日发作或间歇发作,持续时间>6周。根据患者风团颜色、风团形态、发病诱因、缓解因素、伴随症状及舌脉等临床信息,参照《瘾疹(荨麻疹)中医治疗专家共识》[2]进行辨证分型,证型包含风热证、风寒证、肠胃湿热证、毒热炽盛证、气血亏虚证。

1.2纳入标准 ①年龄≥18岁,性别不限;②符合西医慢性荨麻疹诊断标准,符合中医瘾疹及上述5个中医证型之一的诊断标准;③自愿参与临床研究,配合信息收集且已完成同期血清H.pylori抗体检测。

1.3排除标准 ①交流障碍,信息收集存在实际困难,和(或)存在明显的记忆失真者;②急性荨麻疹、药物性荨麻疹、物理性荨麻疹(如冷接触性荨麻疹、延迟压力性荨麻疹)、非物理性荨麻疹(如水源性荨麻疹、接触性荨麻疹)、荨麻疹性血管炎及其他伴有荨麻疹样表现的皮肤疾病者;③合并严重的、进展期内的或未控制的系统性疾病,包括且不限于心、脑、肝、肾等重要脏器器质性损伤、恶性肿瘤或精神类疾病者;④治疗前7 d曾使用抗生素、质子泵抑制剂或铋剂,合并消化系统溃疡等疾病者;⑤诊断标准中5个中医证型以外的其他中医证型者。

1.4一般资料 本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会审核通过(2019-188-KY),纳入2021年3月—2022年2月于中国中医科学院广安门医院皮肤科就诊的85例慢性荨麻疹患者。

1.5研究方法 采用横断面调查的研究方法。研究开始前对所有研究人员进行培训,规范研究流程,统一观察指标判定标准,明确医学伦理要求。在征得患者本人同意后,由研究人员在广安门医院皮肤科门诊一对一现场调查,完成研究解释和数据收集。统计慢性荨麻疹患者的性别、年龄、总病程、疾病严重程度、中医证型,分析不同中医证型患者H.pylori感染情况、疾病严重程度与H.pylori感染及感染类型的关系。

1.5.1中医证型判定 收集患者风团表现、全身症状、体征、舌脉等临床信息后,由2名从事皮肤病临床工作的副主任职称以上的中医师根据《瘾疹(荨麻疹)中医治疗专家共识》[2]对患者中医证型分别进行判定,若两者判定一致且符合证型诊断标准,则纳入研究;若意见不一致则由第3位副主任医师协助判断。

1.5.2疾病严重程度判定 采用7日荨麻疹活动性评分(UAS7评分)进行评估,UAS7评分为1周内的每日发作的风团数目与瘙痒程度评分总和,每日评分范围为0～6分,UAS7评分分值范围0～42分,具体评分标准见表1。

表1 UAS7评分标准

1.5.3H.pylori感染及分型的判定 采集受试者清晨空腹静脉血2～3 mL,由中国中医科学院广安门医院检验科完成检测。全血标本以3 000 r/min离心10 min,获取上清液后使用H.pylori抗体分型检测试剂盒(免疫印迹法,深圳伯劳特生物制品公司生产)进行血清H.pylori抗体的检测,包括细胞毒素相关蛋白A(CagA)、空泡毒素95(VacA95)、VacA91、UreA、UreB抗体。具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。将免疫分型得到的膜条与标准膜条比较,任意区带阳性即为存在抗体阳性,定义为H.pylori感染;无区带阳性则为抗体阴性,定义为H.pylori未感染;其中如存在CagA和(或)VacA区带任一阳性则为Ⅰ型H.pylori感染;如仅存在UreB和(或)UreA区带阳性,而CagA、CagB全部阴性则为Ⅱ型H.pylori感染。

2 结 果

2.1慢性荨麻疹不同中医证型患者一般资料及UAS7评分比较 85例患者中男21例,女64例;年龄37.0(13.50)岁;病程12.0(57.00)个月;UAS7评分35.0(14.00)分;辨证为风热证21例,风寒证4例,肠胃湿热证38例,毒热炽盛证9例,气血亏虚证13例。不同证型患者性别、年龄、病程及UAS7评分差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.2慢性荨麻疹不同中医证型与H.pylori感染的关系 85例患者中H.pylori感染44例占51.76%,未感染41例占48.24%;Ⅰ型H.pylori感染37例占43.53%,Ⅱ型H.pylori感染7例占8.24%。其中肠胃湿热证、毒热炽盛证、气血亏虚证患者H.pylori感染率均超过55%,而风热证与风寒证患者H.pylori感染率较之稍低。慢性荨麻疹不同中医证型患者H.pylori感染率和感染类型比较差异均无统计学意义(2=4.439,P=0.362;2=5.582,P=0.690)。见表3。

2.3慢性荨麻疹UAS7评分与H.pylori感染及感染类型的关系 H.pylori感染患者UAS7评分为35.0(35.0,42.0)分,其中Ⅰ型H.pylori患者UAS7评分为35.0(31.5,42.0)分,Ⅱ型H.pylori患者UAS7评分为35.0(35.0,42.0)分;H.pylori未感染患者UAS7评分为35.0(21.0,35.0)分。H.pylori感染患者UAS7评分明显高于H.pylori未感染患者(Z=2.127,P=0.033)。Ⅰ型H.pylori患者、Ⅱ型H.pylori患者与H.pylori未感染患者相比,UAS7评分均偏高,但差异均无统计学意义(Z=1.946,P=0.052;Z=1.347,P=0.203)。Ⅰ型H.pylori患者与Ⅱ型H.pylori患者之间UAS7评分比较差异无统计学意义(Z=0.224,P=0.823)。

表2 85例慢性荨麻疹不同中医证型患者一般资料及UAS7评分比较

表3 慢性荨麻疹不同中医证型与H.pylori感染的关系 例(%)

3 讨 论

中医认为风邪是慢性荨麻疹发病的核心病机[6],其病位虽在皮毛,但临床慢性化的特点与内在脏腑功能失调相关[12]。风邪袭表,卫外不固,伤及皮毛,内合肺脏,子病及母,传至脾胃,内外合邪,故而导致慢性荨麻疹反复难愈。《温热经纬》载:“风邪属阳,阳邪从阳,必伤卫气,人身之中,肺主卫,又胃为卫之本,是以风温外薄,肺胃内应,风温内袭,肺胃受病。”此即说明肺胃受邪与皮毛腠理诸病内外相通。而肺胃相关,联系密切,肺胃经络相属,手太阴肺经“还循胃口,上膈属肺”;又有《灵枢·营卫生会》所言“谷气入胃,以传于肺”,肺胃气机均以降为顺,故胃腑受纳失常,气机不畅,将影响肺气宣发肃降,水谷精微无以上达,损及肺主皮毛的功能,肌腠郁邪,不得透散,可发为瘾疹风团。《疡医大全·斑疹门主论》认为瘾疹病因“总属阳明胃与大肠之风热亢盛已极,内不得疏泄,外不得透达,怫郁于皮毛腠理之间”,说明肠胃蕴邪,不得疏解,移热于肺,怫郁皮毛,由此可以引起瘾疹风团等皮毛腠理的病变。

H.pylori感染是世界范围内最常见的感染[13]。H.pylori的致病机制复杂,根据致病因子的性质可以分为定植因子和毒力因子。其中尿素酶可以通过分解尿素产氨而中和酸环境,对H.pylori生存和定植有保护作用,且尿素酶可以通过产氨、促进炎症反应等对宿主产生直接毒性作用[14-15];CagA、VacA是H.pylori关键毒力因子,参与细胞扩散、迁移、凋亡等多个生物过程,可以影响细胞形态、调节免疫细胞并激活致癌途径[15-16]。存在CagA和(或)VacA血清抗体阳性则认为H.pylori菌株毒力高,为Ⅰ型H.pylori感染,与萎缩性胃炎、肠化生的发生有相关性[17]。有研究认为,H.pylori致病因子及感染分型影响菌株的传染性及致病能力,对高危菌株的准确识别可为临床治疗方案的制定提供参考[18]。此外,H.pylori不仅是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病的重要致病原因,也与缺铁性贫血、自身免疫病、慢性荨麻疹等胃肠道外疾病密切相关[19-20]。肥大细胞是荨麻疹发病过程中关健的效应细胞[11],H.pylori感染可以通过多种途径与肥大细胞相互作用,影响慢性荨麻疹的病情。如H.pylori感染可以增强胃黏膜的通透性而促进食物过敏源的不当免疫识别,加重免疫应答失衡并促使IgE合成,从而调节肥大细胞活性;另外H.pylori的某些毒力因子有肥大细胞趋化作用,可以促进炎症因子释放[21]。临床研究发现,H.pylori感染增加了慢性荨麻疹发生的风险,且H.pylori根除治疗有助于改善慢性荨麻疹预后,并可能降低慢性荨麻疹复发率[22]。因此,欧洲变态反应和临床免疫学学会已将H.pylori筛查纳入慢性荨麻疹的拓展诊断程序,恰当治疗H.pylori感染同样具有必要性[23]。

既往研究发现,在H.pylori感染相关的胃肠道疾病中,中医证型分布存在差异[10],H.pylori感染的不同菌株类型累及的中医病位、病性也均有不同[24]。H.pylori感染与慢性荨麻疹发病相关,但H.pylori感染对慢性荨麻疹证型分布的影响研究不足。本研究通过分析慢性荨麻疹不同中医证型与H.pylori感染的关系,发现慢性荨麻疹不同中医证型患者均存在一定程度的H.pylori感染,其中气血亏虚证、毒热炽盛证、肠胃湿热证患者感染率较高,风寒证、风热证患者感染率相对较低,这也符合临床对风寒、风热证所伤仍在肌表,而气血亏虚、毒热炽盛及肠胃湿热三证型为病位内转、病情进一步发展而损及气血、脏腑的一般认识。本研究发现慢性荨麻疹不同中医证型之间H.pylori感染率差异无统计学意义,H.pylori是否感染或感染类型均不能作为区分慢性荨麻疹证型的依据。考虑到H.pylori对慢性荨麻疹潜在的致病作用,及部分感染者并无特殊症状和体征[19],因此对慢性荨麻疹患者进行H.pylori感染的筛查应该是全面、普遍的,而不应该局限于某一证型。另外,H.pylori感染患者慢性荨麻疹疾病严重程度、USA评分明显高于未感染患者,但不同H.pylori感染类型患者UAS7评分差异不明显。这提示H.pylori抗体阳性对慢性荨麻疹的影响可能是“二分类”的问题,即存在阳性抗体即有影响,H.pylori感染类型或许并不会进一步影响慢性荨麻疹的严重程度。

H.pylori感染可影响到胃腑受纳、腐熟的功能,导致胃腑失于和降,进而影响肺气宣降,损及肺主皮毛的功能,造成慢性荨麻疹病情的恶性循环。一项关于慢性荨麻疹中医证候及远期疗效的研究[25]发现,脾虚湿困型患者停药6个月后复发率最高(33%),胃肠湿热型复发率位于第三位(25%),提示中焦脾胃健运在缩短慢性荨麻疹病程、减少复发中起重要作用。朱小芳[26]在研究100例慢性难治性荨麻疹病例特点时发现,14%的患者自觉发病与饮食有关,合并症以胃炎或十二指肠球部溃疡最多见。本研究发现肠胃湿热证是慢性荨麻疹的主要证型,这与路涛等[27]的发现一致。这都提示,胃腑失和与慢性荨麻疹的发病相关,也可以导致慢性荨麻疹反复发作,缠绵难愈。

从病理机制来看,H.pylori感染会与宿主细胞发生交叉反应或引起胃肠道炎症而产生IgE抗体,因而即使经过H.pylori根除治疗,胃内皮细胞黏附分子上的某些表位的异常表达不能立即逆转,已经产生的IgE抗体会持续刺激,导致慢性荨麻疹症状持续[7],这表明现症或既往H.pylori感染均可以对慢性荨麻疹病情产生影响,也一定程度解释了根除H.pylori可以缓解荨麻疹症状而不能将其根治的原因。血清H.pylori抗体检测的方法不仅不受患者近期临床用药和消化性溃疡出血、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的影响[19],而且因为血清抗体可以长期存在,可以兼顾既往感染所产生的抗体对慢性荨麻疹的影响。本研究纳入的全部患者中,H.pylori总感染率为51.76%,这虽然与我国城镇居民约47%的感染率接近[28],但高于病例所在的北京地区35.6%感染率[29],表明慢性荨麻疹患者似乎更易合并H.pylori感染。

总之,慢性荨麻疹病位虽在皮毛,但与内在脏腑相关。本研究发现慢性荨麻疹患者不同证型中均存在H.pylori感染,H.pylori感染可以加重慢性荨麻疹疾病活动度。因此,治疗慢性荨麻疹应兼顾胃腑,肺胃同调,这不仅适用肠胃湿热证,也适用于其他中医证型。此外,鉴于H.pylori感染情况在慢性荨麻疹中医证型之间分布并无明显差异,且部分H.pylori感染者并无明显胃肠症状,所以对于病情严重、常规治疗不佳的慢性荨麻疹患者,必要时应及时行H.pylori检测,以便明确病因,从而进一步治疗。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。