肺移植术后早期合并下呼吸道感染的危险因素及病原体分布

吴宇晗,黄琳娜,李敏,崔晓阳,詹庆元,王辰*

(1哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科,哈尔滨150086;2中日友好医院呼吸与危重症医学科,北京 100029)

肺移植是目前唯一可行的治疗终末期肺部疾病的方法[1]。1992年至2018年期间,全球近7万例成人完成肺移植手术[2]。由于移植肺与外界环境的联系以及肺移植患者咳痰能力有限,肺移植受者通常较其他移植患者更早发生下呼吸道感染(lower respiratory tract infection,LTRI)[3]。尽管广泛接受的标准做法是给予预防性抗生素,但移植后感染性并发症发生率仍高达50%[4]。感染是肺移植患者术后30d内死亡的第二大原因[5]。提前预防、有效的抗微生物治疗对于肺移植合并肺部感染的患者来说,是非常必要的。目前,临床尚未有研究统计肺移植患者术后1周内出现下呼吸道感染的情况、引起下呼吸道感染的危险因素以及下呼吸道感染时肺部病原学分布和耐药性。本研究旨在统计肺移植术后1周内下呼吸道感染的发病率,并分析其危险因素以及病原菌分布和耐药性,为临床医师提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2021年8月至2022年4月中日友好医院因肺移植术后入住重症监护病房(intensive care unit, ICU)60例患者的临床资料,根据患者术后1周内是否发生下呼吸道感染分为感染组(LTRI组,n=40)和对照组(n=20)。

纳入标准:(1)肺移植术后进入ICU;(2)年龄>18岁;(3)完整的临床数据。排除标准:(1)根据“2010年心肺移植受体感染定义标准化的工作方案”[6],疑似下呼吸道感染;(2)转入ICU后24h内死亡或转出;(3)临床资料不完整。本研究通过中日友好医院医学研究伦理委员会批准(伦理号:2019-80-K52)。

下呼吸道感染的诊断标准:根据“2010年心肺移植受体感染定义标准化的工作方案”[6],支气管镜下可见中量-大量痰液/新增黄白痰,或胸部影像学提示新发/进展的下呼吸道浸润影并排除急性排异。并伴有下列至少2个症状:体温>38℃;白细胞>15×1012/L或<4×1012/L;肺泡灌洗液培养阳性,无其他来源的血液培养呈阳性生长。

术后常规使用广谱抗生素预防革兰阴性菌和革兰阳性菌感染,使用卡泊芬净、两性霉素B预防真菌感染[7],使用更昔洛韦预防病毒感染,使用甲强龙及他克莫司抗排异。

1.2 方法

1.2.1 标本类型 所有肺移植手术患者均在术中留取供肺/切除患侧肺的组织、气道及气道分泌物标本,术后48h内及怀疑呼吸道感染时留取支气管肺泡灌洗液标本。

病原学检查方法:包括细菌/真菌涂片和培养,肺孢子菌涂片,半乳甘露聚糖试验,抗酸染色,结核分枝杆菌及利福平耐药快速检测,病毒检测采用实时聚合酶链式反应检测。药敏检测方法:包括盘式扩散法和最小抑制浓度法。

1.2.2 数据收集 肺移植受者术前基本情况包括性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、免疫状态、基础疾病和感染情况。术后转入ICU当天的基本情况包括生命体征、意识、实验室检查、急性生理和慢性健康评估评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ, APACHE Ⅱ)、序贯器官衰竭评估。术后7d内的生命体征、意识、实验室检查、支气管镜检查、胸部影像学检查。术后激素和免疫制剂的情况。术后ICU内器官支持包括机械通气(invasive positive pressure ventilation, IPPV)、体外肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)、是否进行连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy, CRRT)。ICU住院时间,LT后30d和90d的全因死亡率。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 患者临床特征

本研究共纳入患者60例。男性44例,女性16例;年龄19～74(58±13)岁;肺移植后第1周出现LRTI患者40例(67%)。

LTRI组BMI低于对照组,肺移植患者术后肺部多种细菌共存的患者数多于对照组,术后1周内使用替加环素和全部限制使用级抗菌药物(美罗培南+头孢他啶阿维菌素+替加环素+多粘菌素)的时间均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);其余指标比较,差异均无统计学意义(表1)。

表1 2组患者人口统计学和临床数据比较

2.2 LRTI的危险因素

单变量分析显示,BMI、术后当天血白蛋白、结缔组织病、肺移植患者术后肺部多种细菌共存是肺移植术后早期出现LRTI的危险因素(P<0.1);肺移植患者肺部多种细菌(≥2种细菌)并存的情况是根据供体肺、原肺、术后首次支气管肺泡灌洗液病原学结果确定;进一步,二元logistics回归分析显示,低BMI、血白蛋白、结缔组织疾病和肺移植患者术后肺部多种细菌共存是肺移植术后7d LRTI的独立危险因素(P<0.05;表2)。

表2 肺移植后7d内与LRTI相关的风险因素

2.3 病原体分布

在40例合并LTRI患者中,病原体呈阳性患者28例。共收集到病原体122例,包括细菌(109例)、真菌(14例)和病毒(30例)。细菌以革兰阴性菌为主,占67.21%(82/122);其中,鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,AB)占13.11%(16/122),铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)占13.93%(17/122),肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)占13.93%(17/122)。纹带棒状杆菌13.11%(16/122)是最常见的革兰阳性菌。真菌以念珠菌为主,其中热带念珠菌7例(5.7%),光滑念珠菌4例(3.3%),克柔念珠菌2例(1.6%);曲霉菌1例(0.8%)。病毒主要为EB病毒占13.11%(16/122)、巨细胞病毒占7.38%(9/122)和人类疱疹病毒占4.09%(5/122)。详见图1。

图1 引起肺移植患者LRTI的病原体分布Figure 1 Pathogens in lung transplant recipients that caused LRTI LRTI: lower respiratory tract infection.

2.4 LRTI组革兰阴性菌的耐药性分析

由于肺移植后早期LRTI的病原体以革兰阴性菌为主,本研究着重统计了革兰阴性菌的耐药情况。在LRTI组的40例患者中,培养出革兰阴性菌(同一病原体但耐药性不同者列为不同菌株)93株。

在PA中,多重耐药(multidrug-resistant,MDR)3株;耐碳青霉烯酶(carbapenem-resistant, CR)6株,其中广泛耐药(extensively-drug resistant, XDR)3株。PA对临床常用抗生素,如替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮舒巴坦钠、头孢噻肟、氨曲南和美罗培南的耐药率均高于30%;对亚胺培南的耐药率最高。在KP中,XDR 5株;MDR 9株,其中CR 6株。KP对临床常用抗生素,如头孢哌酮舒巴坦钠、哌拉西林他唑巴坦和环丙沙星的耐药率高于50%。在AB中,XDR 10株;MDR 6株,其中CR 5株。AB对临床常用的抗生素的耐药率普遍较高,对粘菌素、替加环素、米诺环素和头孢吡肟耐药率较低(表3)。

表3 革兰阴性菌耐药情况

3 讨 论

本研究发现肺移植术后1周内LRTI的发生率很高,占67%(40/60)。术后1周内,LRTI组使用了更多限制使用级抗菌药物。由于广谱抗生素会增加耐药菌的风险[8,9],增加患者的经济负担,术后早期LRTI值得临床医师关注。

本研究结果表明,受体BMI低、术后当天低白蛋白是肺移植后1周内LRTI的风险因素。一些研究证实,低BMI与患者的感染风险增加和预后不佳有关[10-12]。在败血症中,低BMI的患者28d的死亡率更高[10]。低BMI增加了患有显微镜下多血管炎的老年患者的严重感染的风险[11]。尽管BMI对免疫系统影响的确切机制尚不清楚,但研究发现,营养不良者的白细胞、淋巴细胞和T细胞数量减少,CD4/CD8比率增加,CD2/CD19比率减少[13,14]。先天性和适应性免疫反应都依赖于白蛋白,低白蛋白血症会增加感染性疾病的发生率和严重性[15]。一项研究报告指出,低白蛋白和总蛋白的肺移植患者的生存率更差,术后感染的风险更高[16]。白蛋白与抗生素联合使用可降低细菌感染发生率[17]。确切的干预机制尚不清楚。这可能与白蛋白对炎症过程及相关的微循环和组织损伤提供的保护有关[18]。由于疾病损耗、活动受限和食欲不佳,一些肺移植患者术前营养不良,应密切监测这些患者,改善患者术前和术后营养状态,可能减少术后呼吸道感染的发生。

本研究结果表明,术后肺部多种细菌共存的状态是发生LRTI的一个危险因素。Konishi等[19]强调,肺移植后1个月内发生肺炎的病原体主要来源于原肺。而Riera等[20]指出,移植前受体的定植细菌与肺移植后呼吸机相关的呼吸道感染的高发率无关。本研究结果提示,虽然供肺/原肺病原阳性不增加LRTI发生的风险,但是供肺/原肺的微生物导致肺移植患者的肺部在术后呈现一个多种细菌并存的状态,间接增加LTRI的发生风险。因此,加强合并肺部感染的供肺的筛选,有可能降低LRTI的发生率。

肺移植术后早期LRTI的病原体以革兰阴性菌为主,主要包括PA、KP和AB,其中一半以上为耐药菌。该数据与国际多中心多重耐药菌株研究结果基本一致[21]。PA、KP和AB对β-内酰胺类、头孢类、碳青霉烯类和喹诺酮类等常用抗微生物药的耐药率高,临床医师应特别注意合理的抗微生物治疗方案。革兰阳性菌主要包括纹带棒状杆菌和金黄色葡萄球菌。纹带棒状杆菌是一种新出现的病原体,主要发生在免疫功能低下和慢性病患者身上,引起严重的医院获得性感染[22],需要引起医护人员的重视。尽管肺移植术后1个月内,真菌和病毒感染少见,但是本研究统计真菌和病毒的分离率较高,提示临床医师,在给肺移植术后的患者完善病原学检测时,应同时监测常见真菌和病毒,及时根据病原学结果调整抗微生物方案。

本研究有一些局限性。(1)本研究是一个单中心的回顾性研究,反映了当地的临床情况;(2)本研究的病例数较少,导致研究中可能存在选择偏差;(3)微生物没有进行基因分型,根据细菌表型和药物敏感性的相似性,被认为是同一病原体。

综上,营养不良、结缔组织病和肺移植后多种细菌共存是肺移植后早期呼吸道感染的重要预测因素。医师应密切跟踪具有上述特征的肺移植受者,改善患者术前营养状态,加强捐赠者的筛选,优化围术期管理,从而降低呼吸道感染的发生率。肺移植术后早期引起肺部感染的病原体以细菌为主,耐药率高,临床医师应特别注意合理的抗感染治疗方案。