免疫营养素临床应用专家共识

中国健康管理协会临床营养与健康分会,国家老年疾病临床医学研究中心(解放军总医院),中国老年医学学会

20世纪80年代以来,免疫营养有了很大的创新和进步。有证据显示,在不同疾病和分期补充不同种类的免疫营养素对机体代谢和炎症反应都能起到调节作用,影响到患者临床结局和预后。但目前各种免疫营养素如谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸、某些维生素等对患者临床预后影响的研究结论尚未达成一致,有的临床研究发现免疫营养素对患者的预后有积极作用,但也有研究发现免疫营养素对患者的预后无明显改善,甚至会产生明显的不利影响。这可能是因为免疫营养素的剂量、干预时间、营养素间的协同作用以及各项研究纳入个体差异等因素导致。因此,目前免疫营养素的临床应用仍存在一定的争议。

本共识旨在通过循证医学证据回顾,从有效性、安全性、成本效益比等方面分析,确定免疫营养素的具体作用机制、最佳给予时间和方式及各营养素在不同疾病或同一疾病的不同时期的最优化配比,更好地指导临床营养支持实践工作的开展,促进营养治疗的规范化应用,使患者获益。

1 蛋白质及氨基酸类

1.1 乳铁蛋白和乳清蛋白

乳铁蛋白(lactoferrin, LF)是一种具有多种生理活性的天然蛋白质,属于铁结合糖蛋白转铁蛋白家族的成员,是哺乳动物先天免疫的关键组成部分,具有调节免疫功能、抗微生物繁殖、调节铁吸收、促进肠道细胞增殖分化以及调节胃肠道菌群等多种生物学功能。

新生儿败血症是威胁新生儿生命的重大疾病,根据发病时间,新生儿败血症分为早发败血症(early-onset sepsis, EOS)及晚发/迟发败血症(late-onset sepsis, LOS),早产和(或)低出生体重儿是EOS和LOS首要的危险因素[1]。Razak 等[2]对10项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究进行荟萃分析,结果显示,补充LF显著降低了所有LOS的发生风险。一项纳入12项RCT研究的荟萃分析[3]也证明,肠内营养(enteral nutrition,EN)补充LF降低疑似或确诊LOS的发生风险,缩短住院时间,在纳入的研究中,未见LF相关的不良反应;该研究还显示,经EN同时补充LF和益生菌能降低LOS的发生风险。然而对于营养良好和健康的新生儿,在配方奶粉中加入LF没有观察到对感染性疾病发病率的临床相关影响[4]。

乳清蛋白(whey protein, WP)是指溶解分散在乳清中的蛋白,约占乳蛋白质的18%～20%,占牛奶总含量的0.7%,其中包含β乳球蛋白、α乳白蛋白、免疫球蛋白、LF等多种活性蛋白成分,这些成分被证实在调节人体免疫功能方面发挥着不可忽视的作用。Bumrungpert等[5]报道肿瘤化疗患者口服40g/d的WP分离物加锌和硒12周后,与对照组相比,其白蛋白(albumin,ALB)、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G及谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平显著增加,营养状况评分显著改善。沈颖等[6]也发现,存在轻到中度营养不良的恶性肿瘤患者,在化疗期间应用整蛋白纤维型肠内营养混悬液联合WP制剂能提高其免疫指标IgG、IgM及IgA等的水平。解芳[7]最近的研究显示,在满足肿瘤患者80%能量需求的情况下,WP联合EN营养制剂可改善肿瘤化疗患者营养状态,提高其免疫力,降低不良反应。

在衰老过程中,免疫系统变得失调,表现为免疫衰老和炎症,而在免疫衰老中,先天性和适应性免疫系统均失调。WP/LF的补充对老年人具有调节T细胞活化和改善炎症反应等免疫调节作用。如van Splunter等[8]发现,补充LF能够增强老年妇女浆细胞样树突状细胞中Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)介导的抗病毒反应。WP能够增强健康老年人对肺炎球菌疫苗的血清反应:与对照组相比,WP干预组对14种细菌中的12种都表现出更高的血清反应能力,具有更高的抗体水平[9]。关于LF补充时机,有研究将其分别与餐前和餐后的胃液混合孵育,色谱结果显示,LF几乎完全被餐后的胃液消化,而未被餐前的胃液消化。进餐时胃液中的活性蛋白酶可能水解了LF,而导致其失去生物活性,因此建议餐前补充LF[10]。

【推荐意见】

Ⅰ:早产儿补充LF能够降低败血症发生风险,改善临床结局,对于营养良好和健康的新生儿补充LF不带来额外的益处。

Ⅱ:WP补充剂能够改善肿瘤患者免疫功能,升高GSH水平。

Ⅲ:WP/LF补充剂有助于增强老年人的免疫反应,改善炎症反应。

Ⅳ:建议餐前补充LF。

1.2 精氨酸

精氨酸(arginine, Arg)为条件必需氨基酸或半必需氨基酸,在应激、创伤或快速生长等状态下,机体对精氨酸的需求大大增加,仅靠自身合成不能满足生理代谢的需求。Arg除具有一般氨基酸的营养功能外,还作为机体内一氧化氮(nitric oxide,NO)信号分子的前体而衍生出许多重要的生物学功能,这些功能与机体免疫功能密切相关。

机体经受严重创伤或手术后多伴有严重免疫功能紊乱,EN补充20g/d的Arg可显著增强机体免疫,降低患者的感染率和病死率,缩短患者住院时间[11]。重度创伤患者术后补充Arg 20g/d或30g/d,其体液免疫、细胞免疫(除CD8+降低外)等指标均显著升高,感染发生率显著降低,且以补充Arg 30g/d患者的体液免疫指标升高更显著[12,13]。骨创伤危重患者补充Arg可显著增加血清总蛋白、ALB等营养指标以及血清IgA、IgG、IgE等免疫指标的水平,进而显著降低创口感染率和缩短住院时间[13]。补充0.4g/(kg·d)的Arg能够降低严重烧伤患者体内炎症反应以及脓毒症的发病率[14,15]。

另一方面,针对肿瘤患者,有研究报道:肿瘤患者术前采用20～30g/d的Arg,其营养状态、血清ALB水平、总淋巴细胞计数(CD4+,CD8+,CD4+/CD8+)均有显著的改善[16-25]。另有研究显示:术前EN连续7d使用20～30g/d的Arg制剂,可显著降低肿瘤患者术后感染发生率,缩短住院时间[22,23]。

Arg作为免疫营养物质,通过调控T细胞和骨髓抑制细胞而发挥增强免疫功能的作用;鱼油则可通过调控免疫细胞分泌炎症因子的种类和数量而降低全身炎症反应。有研究表明,二者的联合治疗效果更佳[16-21]。此外,有研究表明:术前EN给予Arg联合鱼油、核苷酸及谷氨酰胺等组合的免疫营养物质,可通过调节免疫系统的活性,增强机体抵抗力和耐受力,而减少感染等并发症的发生率[17,19-21]。

但是,针对Arg的营养治疗与机体免疫功能关系的研究,有个别报道显示会增加危重症患者的死亡率。因此,临床应用时需根据病情综合考虑[26,27]。

【推荐意见】

Ⅰ:Arg对严重创(烧)伤、围手术期患者的免疫功能有增强作用,且可显著降低重度烧伤患者脓毒症的发病率。胃肠功能健全时,首选EN,且添加Arg 30g/d,连用14d效果最佳。但需同时注意,相较于标准配方制剂,Arg强化的EN制剂有可能增加危重症患者的死亡风险,临床应用时需根据病情综合考虑。

Ⅱ:通过EN补充Arg可显著改善肿瘤患者机体的免疫功能,减少感染发生率和缩短住院时间。口服及EN使用Arg推荐剂量为20～30g/d,其中30g/d效果更佳,联合鱼油、谷氨酰胺和核苷酸等可显著增强其临床获益。

1.3 谷氨酰胺

谷氨酰胺(glutamine, Gln)具有改善免疫功能、促进蛋白质合成、保护肠道功能等作用,对调节肠道免疫功能和细胞免疫功能有重要作用。正常人群中,血浆Gln水平在500～900μmol/L[28]。严重烧伤及重症患者因为全身炎症反应等应激因素,Gln通常被大量消耗,血浆Gln水平较低,因此其血浆Gln浓度被认为是一项关于预后的独立预测因子[29,30]。

严重烧伤中持续的代谢紊乱可加重器官损伤,抑制组织修复,导致不良结局,而通过补充Gln等免疫营养物质,可调控细胞代谢,维护器官功能,改善患者预后。van Zanten等[31]的荟萃分析中烧伤亚组的数据显示,EN给予Gln可降低死亡率,并显著缩短住院时间。娄家祺等[32]研究胰岛素强化治疗联合Gln对重度烧伤患者营养代谢、炎症反应及血流动力学的影响,结果提示Gln联合胰岛素强化治疗可改善严重烧伤患者高代谢,减少内源性营养物质的分解和消耗,帮助肠黏膜维持稳定,避免细菌移位、肠毒素进入血液循环。卢浩等[33]对17项RCT研究进行了荟萃分析,发现EN途径补充Gln后,重型颅脑损伤患者的ALB及IgG水平均提高,降低了腹泻发生率,促进了神经功能恢复。老年危重患者采用EN联合Gln补充,改善了肠屏障功能,促进蛋白质合成。此外,EN中补充Gln,在肿瘤放化疗过程中扮演着预防和削弱副反应的角色。Chitapanarux等[34]在关于Gln等免疫营养物质应用于肿瘤同步放化疗的研究结果显示,服用Gln等免疫营养物质的患者严重血液学毒性的发生率显著降低。

另外,在肠外营养(parenteral nutrition,PN)中补充Gln,可有效改善患者的营养状态,在围术期、严重烧伤等疾病特定状态下,可以改善机体氮平衡,维护肠屏障和免疫功能,继而改善患者的临床结局。王俊平等[35]选取重症监护病房(intensive care unit,ICU)中的重症颅脑损伤患者进行对照研究,干预组给予强化Gln的PN治疗,对照组给予标准的PN治疗。两周后发现,干预组铁蛋白(ferritin,TFN)、ALB和体质量的改善情况明显优于对照组,且干预组患者接受治疗后CD4+、CD8+及IgG水平较治疗前明显升高。Yue等[36]对16项RCT研究进行了荟萃分析,比较Gln强化的PN和标准PN对接受腹部手术患者预后的影响,结果显示围手术期Gln强化的PN较标准PN更能缩短住院时间,降低术后感染发生率。但是,从Gln的摄入、利用和转化过程看,经EN补充更符合Gln生理代谢途径,且应重视胃酸对Gln稳定性的影响。在高于pH 3.0的环境中Gln非常稳定,如果胃液酸度过高会导致Gln快速分解,因此在口服或通过胃管给予Gln时要避免空腹给药,通过幽门后置管给药效果更好[37]。

关于Gln应用的时机和剂量,针对围手术期患者的研究较多,而且大量研究证实,应该早期补充Gln。罗雯等[38]研究胃肠肿瘤手术患者Gln强化PN应用时机以及卫生经济学考量,治疗方案可分为:术前5～7d应用、术后7～8d应用、术前5～7d和术后7～8d联合应用3种,围手术期免疫营养支持较单纯术后早期应用能更快地恢复免疫功能,降低术后早期感染性并发症发生率[39,40]。一项纳入了40例胃肠道手术患者的前瞻性RCT研究发现,添加丙氨酰谷氨酰胺(alanyl-glutamine,Ala-Gln)可改善术后免疫功能[41]。多个系统评价[39,40,42]结果显示,对于重症特别是外科大手术后患者,Gln剂量0.3～0.5g/(kg·d)可减少感染并发症,减少ICU的住院时间和机械通气天数,降低住院死亡率。外科术后患者给予剂量达到0.5g/(kg·d)的Gln被证实能够带来临床获益。中华医学会肠外肠内营养学分会发布的《中国老年患者肠外肠内营养应用指南(2020)》推荐氨基酸或蛋白质的供给量为1.0～1.5g/(kg·d),Ala-Gln双肽为≤0.5g/(kg·d),按此原则计算,Ala-Gln双肽占全部氨基酸的比例应为20%～30%[43]。《中国肿瘤营养治疗指南2020》[44]认为,腹部大手术的肿瘤患者,如需PN,给予Ala-Gln可能获益,剂量为0.2～0.5g/(kg·d)。

需要注意的是,Gln作为一种条件必需氨基酸,大剂量快速补充后胃肠道的耐受性较差。一项摄入不同浓度Gln后胃肠道反应的研究结果显示,高剂量组与低剂量组相比,特异性胃肠道症状(不适、恶心、嗳气、上消化道疼痛)更为明显[45]。对于外源性补充Gln的剂量应严格把控,尤其对于危重患者需更加谨慎。2014年的一项荟萃分析发现,虽然Gln能够明显降低ICU术后患者院内感染的发生率,但是在PN中补充Gln并未改善重症患者的住院期间病死率和6个月病死率[46]。Heyland等[47]研究甚至发现,ICU患者早期24h内口服给予Gln不但不能改善患者的临床结局,甚至其28d病死率和6个月病死率要高于对照组。还有研究发现[48],对于ICU患者给予大剂量[0.70～0.78g/(kg·d)]的Gln有增加死亡率的趋势,该研究中试验组患者病情危重(急性生理和慢性健康评分Ⅱ平均26.3分),感染性休克患者超过60%,且多合并多器官功能衰竭,因此盲目增加Ala-Gln的使用剂量是错误的。

【推荐意见】

Ⅰ:当机体处于全身炎症反应、创伤及大手术等危重状态以及肿瘤放化疗等导致的肠功能损伤等特定疾病状态时,需额外补充Gln,并应尽早补充,可改善患者临床结局。

Ⅱ:Gln补充途径一般有经EN和经PN两种方式,均安全有效,可根据患者疾病状态合理选择,也可联合应用;Gln的EN补充途径更符合生理代谢过程。

Ⅲ:Gln的给药剂量需要严格把控,外源性补充Gln的推荐剂量是0.3～0.5g/(kg·d)。

Ⅳ:合并严重肝、肾功能衰竭的重症患者要谨慎补充Gln。

1.4 支链氨基酸

支链氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸,可减少肌肉蛋白和内脏蛋白分解,促进蛋白质合成,纠正负氮平衡。BCAA还可通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信号通路参与炎症反应、氧化应激、免疫调节和体液内分泌等。BCAA调节免疫功能包括增加免疫细胞的燃料来源、升高机体CD4+水平、CD4+/CD8+比值、肠道免疫球蛋白浓度、改善先天和适应性免疫应答、促炎细胞因子和树突状细胞功能等[49]。

胡巧织等[50]对7项RCT研究和8项队列研究进行了荟萃分析,发现口服BCAA可降低肝癌患者3年和4年复发率,降低腹水和水肿等并发症的发生率,提高血清ALB水平。Chen等[51]研究肝癌患者口服BCAA疗效的荟萃分析中也得出相同的结论。薛文鑫等[52]对8项RCT研究和6项队列研究进行了荟萃分析,发现口服BCAA可以降低肝癌患者3年期和5年期死亡率,但对1年期死亡率无明显影响。Cogo等[53]对围手术期肿瘤患者(77%为肝癌)补充BCAA的疗效与安全性进行荟萃分析显示,给予BCAA可降低术后感染风险,降低腹水发病率,明显改善体质量,缩短住院时间。

肝硬化是多种慢性肝病的终末阶段,有效的病因治疗和并发症管理是肝硬化治疗的关键。Konstantis等[54]对20项RCT研究进行了荟萃分析,发现BCAA对肌肉量有促进作用,并可显著提高血浆ALB浓度,提高体质量指数(body mass index, BMI)水平,降低重症肝硬化并发症的发生率,但对脂肪量、死亡率没有明显影响。Ooi等[55]对补充BCAA对成人及儿童肝硬化疗效进行了荟萃分析,结果显示:在4项成人研究中,75%的研究显示对肌肉力量有积极影响,对水肿有积极作用,BCAA组腹水和水肿发生率平均分别降低2.3倍和1.8倍,但至少有55%研究(n=5)没有显示补充BCAA对肝性脑病有显著作用;在7项成人研究中,71%的研究显示补充BCAA对腹水有积极作用;儿童研究中,补充BCAA似乎对肝性脑病和腹水无影响。

【推荐意见】

Ⅰ:肝癌患者口服补充BCAA可以降低复发率以及并发症的发生率,降低远期死亡率,可能改善肝功能储备并进一步改善生活质量;肝硬化患者补充BCAA可以减低腹水、水肿等并发症的发生风险,提高BMI,改善肌肉质量;围手术期给予BCAA对降低术后感染的发生率及并发症的发病率具有重要意义。

Ⅱ:推荐口服补充BCAA制剂或富含BCAA的EN制剂,每日额外补充BCAA 11～12g为宜。

2 脂肪酸类

2.1 ω-3多不饱和脂肪酸

ω-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)是人体必需的脂肪酸,在人体中不能大量合成,须从食物中获取。补充ω-3PUFAs作为一种治疗措施已广泛应用于临床。研究发现,ω-3PUFAs不但可以在体内氧化供能,参与细胞结构的组成和物质代谢,还能通过多种机制调控机体的免疫反应和炎症反应,影响细胞膜的结构及某些代谢产物的变化,进而影响多种细胞功能。如可改善肺、肝脏、肠的血供和氧代谢,还可以消除多种疾病发病的危险因素,在预防和治疗心血管疾病(cardiac vascular diseases, CVD)、神经系统疾病、骨代谢疾病、胰岛素抵抗、肿瘤方面具有潜在价值。欧洲临床营养与代谢协会(European Society for Clincal Nutrition and Metabolism,ESPEN)在临床营养指南手术分册中指出[20]:术前或围手术期摄入免疫调节物质(Arg、ω-3PUFAs和核苷酸)5～7d,可降低腹部大手术后的术后并发症和住院时间,尤其是营养不良的患者似乎更受益。一项对13个RCT研究共计892例手术患者进行的荟萃分析显示,ω-3PUFAs的PN补充在术后感染率和住院时间方面均具有显著优势[56]。

恶液质是恶性肿瘤常见的致死因素。炎症因子在肿瘤恶液质的进展过程中起着重要作用,而ω-3PUFAs可以负性调节“炎症风暴”反应,同时可减少骨骼肌丢失的发生,因此在肿瘤恶液质的预防和治疗过程中ω-3PUFAs扮演着重要角色。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发布的《肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)》指出:炎症反应促进恶液质的发生发展,尤其在体质量减轻的恶性肿瘤患者,炎症进程非常迅猛。具有抗炎效应的ω-3PUFAs,在恶液质中的作用受到关注[57]。

De van der Schueren等[58]评估了口服营养干预是否对恶性肿瘤放化疗患者的一系列营养和临床结局产生影响,结果表明营养干预对体质量有正性影响,其中ω-3PUFAs的补充使患者体质量增加约2kg。Murphy等[59]对接受一线化疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者的研究发现,在化疗同时口服鱼油,可以减少体质量丢失,维持肌肉含量。欧洲一项RCT研究[60]纳入了40例接受放化疗的Ⅲ期NSCLC患者,发现接受含ω-3PUFAs口服营养补充剂的患者在生活质量参数、生理和认知功能、总体健康状况和社会功能方面优于服用安慰剂组。一项RCT研究[61]观察了进展期不能接受手术治疗的NSCLC患者,试验组每日服用二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA),对照组每日给予安慰剂,连续66d,结果显示,在晚期肺癌患者中,摄入EPA和DHA可以增加患者体质量,增强其抗炎、抗氧化的作用。然而,针对重症患者在治疗中使用免疫调节营养素争议较大,美国重症监护医学会(Society of Critical Care Medicine, SCCM)和美国肠外和肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN)联合发布的《成人重症患者营养支持治疗指南》中指出[17],对于ICU中的大多数患者,标准的营养配方更合适且耐受性良好,在内科ICU环境中,与标准EN配方相比,免疫调节配方的使用没有显示出获益。在为重症患者选择含ω-3PUFAs免疫调节EN制剂时,临床医师必须首先确定患者是否适合使用特殊免疫调节制剂[62]。

在一项对脓毒症患者的多中心RCT研究中,研究组给予含有鱼油、Arg和核苷酸的配方,与对照组相比,其死亡率、菌血症的发生率和医院感染的发生率均有所降低[63]。然而,结果获益仅见于中度危重病患者,这限制了这些结果对所有脓毒症患者的更广泛应用。同样,一项对无器官功能障碍的脓毒症患者进行的RCT研究发现,当在严重脓毒症早期给予含有ω-3PUFAs的免疫增强EN配方,可减少器官功能障碍的发展,尽管它并没有改善死亡率或LOS[64]。然而,最近一项比较免疫调节配方与标准EN的RCT研究,免疫调节配方未能在内科ICU患者中显示出明显临床受益[65]。

ESPEN指南指出[66],不应常规给予高剂量富含ω-3PUFAs的EN配方,可以为接受PN的患者提供富含EPA和DHA的脂质乳剂,可将富含ω-3PUFAs的PN和EN用于危重患者。这些脂质乳剂通过降低甘油三酯浓度、炎症标志物和肝酶,对身体功能产生积极影响,从而改善患者的发病率和死亡率。

【推荐意见】

Ⅰ:对于ICU患者,不推荐常规使用ω-3PUFAs。

Ⅱ:对于围手术期患者,可常规给予富含ω-3PUFAs的特定营养配方,有助于降低术后并发症发生率,从而缩短住院时间。

Ⅲ:对于肿瘤患者,ω-3PUFAs可改善恶液质、降低炎症因子等,并可提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的反应,减轻抗肿瘤相关药物的毒性,改善肿瘤患者的生活质量和身体状态。

2.2 共轭亚油酸

共轭亚油酸(conjugated linoleic acid,CLA)是亚油酸的所有立体和位置异构体混合物的总称,可以看作是亚油酸的次生衍生物,具有一定抗肿瘤、抗氧化、抗突变、抗菌、降低人体胆固醇、抗动脉粥样硬化、提高免疫力、提高骨骼密度、防治糖尿病及促进生长等生理功能,是一种具有潜力的免疫营养物质。

Aryaeian等[67]报告的RCT研究显示,CLA可显著改善类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的病情,与安慰组相比,补充2.5g/d的CLA持续12周后,疾病活动评分、疼痛和晨僵发生率显著降低;与基线相比,红细胞沉降率水平显著低于对照组。

McGowan等[68]对Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的女性进行临床试验,在术前10d开始接受7.5g/d的CLA治疗,结果显示,甲状腺激素诱导肝蛋白表达评分降低,伴随着肿瘤增殖标志物Ki-67的增殖指数下降。Larsson等[69]对708名女性进行持续14.8年的队列研究发现,随着CLA的摄入量增加可以降低结直肠癌发病率。Mohammadzadeh等[70]对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者进行持续6周的3g/d的CLA干预,结果显示,CLA可显著降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、高敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP-9),并减轻炎症,减少血管生成和肿瘤侵袭。

MacRedmond等[71]对超重哮喘患者进行持续12周的RCT研究发现,CLA组(4.5g/d)气道高反应性较基线显著降低;与安慰剂组相比,CLA组的体质量和BMI显著降低,这与瘦素/脂联素比率的降低有关。Turpeinen等[72]对桦树花粉过敏患者补充2g/d的CLA持续12周后,CLA组在花粉季节的整体幸福感更好,喷嚏频次更低;CLA补充剂降低了TNF-α、干扰素(interferon,IFN)-γ、白细胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、IgA、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素的水平。Viladomiu等[73]对克罗恩病患者补充6g/d的CLA持续12周后,可抑制外周血CD4+和CD8+T细胞亚群产生IFN-γ、TNF-α和IL-17以及淋巴增殖的能力,CD细胞活动指数下降,炎症性肠病问卷评分增加。Penedo等[74]发表的研究显示,补充CLA可以增加IL-10血清水平,降低血液中的转录因子核因子κB、血清TNF-α、IL-2、IL-8和非活性金属蛋白酶-9的水平。

【推荐意见】

Ⅰ:一定剂量的CLA可以改善类风湿性关节炎患者症状。

Ⅱ:一定剂量的CLA可以提高肿瘤患者免疫功能。

Ⅲ:一定剂量的CLA可以降低人体炎症指标水平,改善哮喘、炎症性肠病、花粉过敏等症状。

2.3 中链脂肪酸

中链脂肪酸(medium-chain fatty acids,MCFAs)是指碳原子数在6～12之间的脂肪酸,作为营养物质,其在肠道被水解吸收后直接经门静脉入肝,并快速氧化供能。近年来研究证实MCFAs还具有调节糖脂代谢、改善认知、提升免疫等多种生理功能。

一项纳入了45名长期坑道作业工人的RCT研究[75]发现,干预组受试者在口服含中链甘油三酯(medium chain triglycerides,MCT)的牛奶12周后,较口服不含MCT的牛奶安慰剂对照组受试者血中促炎因素(TNF-α、hs-CRP和IL-6)显著降低,抗炎因素(IL-10、补体C3和补体C4)显著增高,并且其肠道微生物组成改善,腹泻发生率降低。一项纳入了30例烧伤患者的RCT研究[76]显示,在烧伤早期,给予含MCT的EN干预组前列腺素E2水平较不含MCT的EN对照组明显降低,干预组IL-4水平及外周血T淋巴细胞转化率均明显高于对照组。一项纳入了40例消化道手术患者的RCT研究[77]显示,消化道术后患者因创伤应激的影响,营养状况及免疫功能均有下降,干预组管饲含MCT及膳食纤维的EN制剂7d后,T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值均显著高于管饲不含MCT及膳食纤维的EN对照组。

一项纳入了57例2型糖尿病患者的RCT研究[78]显示,在进行糖尿病平衡膳食的基础上,干预组连续食用12周MCT后,血浆脂联素水平显著高于食用长链甘油三酯对照组,干预组血浆人单核细胞趋化蛋白1水平显著低于对照组。

【推荐意见】

Ⅰ:含MCT的EN制剂能更好地改善健康人群、烧伤患者及消化道手术后患者的免疫功能。

Ⅱ:MCT替代部分长链甘油三酯可减轻2型糖尿病患者炎症反应水平。

3 核苷酸

核苷酸是一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物,参与了生物体内几乎所有的生物化学反应过程,合成RNA及DNA,除了通过三磷酸腺苷(adenosine 3-triphosphate,ATP) 参与细胞能量代谢,其衍生物还参与许多营养物质代谢合成,具有免疫反应调节等生理功能。

对于无法母乳喂养的婴儿,使用核苷酸添加的配方奶具有益处。Buck等[79]的研究纳入了477名婴幼儿,含核苷酸(72mg/L)配方奶组婴儿血液中的T细胞成熟度及免疫调节性自然杀伤(natural killer, NK)细胞亚群均显著高于不含核苷酸配方组,且与母乳喂养组水平没有差异。Gutiérrez-Castrellón等[80]对9项RCT研究进行了荟萃分析,结果显示,喂养含核苷酸(12～33mg/L)配方奶的婴儿免疫细胞谱及微生物组成与母乳喂养儿更接近,与母乳或对照配方组相比,核苷酸组对流感、白喉毒素、口服脊髓灰质炎疫苗表现出更好的抗体反应,并减少腹泻发作次数。

另一方面,多项研究及荟萃分析显示,含核苷酸的免疫全营养制剂可提高围手术期消化系统肿瘤患者免疫功能、降低其术后感染和切口并发症等[81-83]。比如,有临床研究结果显示,围手术期消化系统肿瘤患者口服补充富含核苷酸的全营养特医食品,术后样本中细胞毒性和辅助T细胞数量显著增加,耗竭T细胞和调节T细胞数量减少,肿瘤细胞和肿瘤微环境中程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达降低[84]。此外,有研究显示,补充外源性核苷酸有助于放化疗期肿瘤患者机体免疫功能的维持[85]。Boisselier等[86]的试验纳入了177例患者,免疫调节配方组在头颈部肿瘤术后辅助放化疗期间给予1.2g/d的核苷酸,结果显示,在试验依从性≥75%的患者中,免疫调节配方组与对照组相比,3年总生存期以及无进展生存期显著改善。

【推荐意见】

Ⅰ:婴幼儿优先母乳喂养,配方奶首选添加含核苷酸类,以维护其免疫功能。

Ⅱ:围手术期、放化疗期的恶性肿瘤患者推荐口服或者EN补充核苷酸。

4 β-1,3-1,6-葡聚糖

β-1,3-1,6-葡聚糖(β-1,3-1,6-glucan,BG36)是一种天然多糖,且从蘑菇和酵母细胞壁中提取的BG36具有更强的免疫活性,其稳定性和临床有效性取决于其来源、微粒纯度、提取过程中天然活性结构及活性孔隙的保留程度[87,88]。其中,生产工艺优良的BG36已经被批准用于药物制剂[87,89]。同时BG36被认为对任何年龄段的人群均具有广泛的安全性[90],已被美国FDA行业指导及美国国家肿瘤研究所的肿瘤术语词典明确定义为生物免疫调节剂。越来越多的证据显示,BG36介导的先天免疫系统训练在骨髓中发生,诱导先天免疫细胞表观基因重编程,能够产生一种带有新的非特异性记忆的免疫反应[91]。目前,关于BG36的临床研究高度集中在肿瘤、自身免疫性疾病、感染等免疫相关领域,并被认为是肿瘤免疫治疗的强大免疫调节剂[91],其在口服进入近端小肠后被微皱褶细胞抓取,通过Dectin-1受体被巨噬细胞结合;在巨噬细胞被内化破碎后转运到脾脏、淋巴结、骨髓和内皮网状系统[92-94];在骨髓可启动先天免疫细胞祖细胞重编程致细胞表观遗传变化,使先天免疫细胞如单核细胞和巨噬细胞对各种病原体产生了更强的免疫反应[95]。BG36可诱导粒细胞生成,向抗肿瘤表型重编程,还可引发一系列细胞因子释放,例如TNF-α和ILs等[91]。BG36治疗后,肿瘤微环境中具有显著增多的具有活化表型的树突状细胞浸润和Th1偏向细胞因子[96],可增加先天免疫细胞对肿瘤微环境的浸润和直接杀死肿瘤细胞的能力[91]。

一项评估BG36对肿瘤治疗恢复期患者NK细胞的影响的RCT研究结果显示,36例经手术、化疗或放疗2～6个月后的患者,其中包括乳腺癌、前列腺癌或胃肠癌等患者,被诊断为潜在免疫缺陷,表现为强烈疲劳、高烧和其他临床问题(鼻咽炎、咽炎等),口服200mg/d的BG36持续60d后,与对照组比较,所有NK细胞数量较低的患者,其NK细胞均显著增加;补充BG36的患者其因免疫下降导致的疲劳综合征亦有不同程度缓解[97]。

Kodama等[98]报告了晚期肺癌/乳腺癌患者服用BG36后促进了其NK细胞活化。另外几项针对乳腺癌患者的临床试验也观察到BG36可缓解化疗引起的NK细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)活性下降[99,100],以及增加免疫球蛋白和NK细胞相关基因的表达[101]。Ostadrahimi等[100]观察了乳腺癌患者每天口服BG36胶囊持续21d后,与对照组相比,白细胞降低幅度减少,IL-12分泌增加,IL-4含量降低;研究建议BG36可以作为乳腺癌患者化疗的辅助治疗和免疫调节剂,减少化放疗导致的副作用。Magnani等[102]的研究发现晚期前列腺癌患者服用BG36后,其白细胞、红细胞、血小板总数以及红细胞压积和血红蛋白均显著增加。Vetvicka等[103]研究发现接受化疗的晚期恶性肿瘤患者口服500mg/(kg·d)的BG36后,可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor, sTfR)/铁蛋白对数比值(sTfR/log铁蛋白)指标和血红蛋白以及红细胞计数有显著改善。补充BG36的患者中,化疗相关的副作用(如食欲不振、脱发、情绪不稳定和全身无力)显著减少,从而生活质量普遍改善[104,105]。

另有研究表明,与BG36联合使用,单克隆抗肿瘤抗体介导的肿瘤消退和生存期都可以显著改善[92]。2022年来自中国南京临床患者开放标签的单臂前瞻性研究纳入13例18～75岁远处转移和晚期肿瘤患者,采用口服BG36(500mg,2次/d)联合免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)治疗方案[含程序性死亡受体1(programmed death-1, PD)/PD-L1抑制剂],每3周1个疗程,治疗持续至出现无法接受的毒性、疾病进展或死亡作为研究终点。结果显示:给予BG36联合PD-1/PD-L1阻断抗体可增加免疫相关细胞的募集,改善T细胞活化和免疫耐受之间平衡的调节,并延缓肿瘤进展。研究还发现,对于之前因疾病进展而停止抗PD-1/PD-L1治疗的晚期肿瘤患者,这一联合治疗还可延长无进展生存期,BG36通过调节免疫系统改善抗PD-1/PD-L1耐药性[106]。

在一项为期12个月的多中心RCT研究中,共纳入了175例反复呼吸道感染的患儿,结果显示,在BG36组中,36%患儿整个治疗过程中没有出现任何呼吸道感染,而安慰剂组为21%。BG36组还显著降低流感和流感样疾病的频率和下呼吸道感染的次数。BG36具备体液和细胞免疫调节作用,可促进学龄前儿童免疫系统的生理成熟,不存在成熟免疫反应过度刺激的风险,也不存在免疫病理情况的发展[107]。在一项为期12周的RCT研究中,共纳入了174名1～4岁中国儿童,结果显示,与安慰剂比较,口服BG36的儿童在研究过程中较少发生常见的儿童感染性疾病,BG36的耐受性良好,并显著降低了普通感冒的发病率和持续时间[108]。

一项RCT研究观察了BG36治疗油橄榄敏感的变应性鼻炎(allergicrhinitis,AR)患者的Th1介导的免疫应答情况。对参与者进行油橄榄鼻炎激发试验,随后进行鼻腔灌洗,并测定鼻液中的IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ、嗜酸性粒细胞计数以及外周血嗜酸性粒细胞水平。结果显示,与安慰剂相比,Th2型细胞因子(IL-4和IL-5)显著降低,Th1型细胞因子(IL-12)显著升高,嗜酸性粒细胞减少[109]。另一项RCT研究探讨了口服250mg/d的BG36持续4周后对豚草过敏的AR患者的症状缓解情况,结果显示中度AR患者睡眠问题减少(53%),鼻部症状减少(59%),眼部症状减少(57%),非鼻部症状减少(50%),活动改善(53%),情绪改善(57%),生活质量改善(56%),与安慰剂对比有显著差异[110]。

【推荐意见】

Ⅰ:一定剂量的BG36可预防和治疗免疫抑制和骨髓抑制,改善免疫低下导致的生活质量下降,并可作为免疫调节剂,增加肿瘤单抗类药物的耐受性,提高患者生存率。

Ⅱ:BG36有助于减少反复呼吸道感染患者呼吸道感染发病率和持续时间。

Ⅲ:BG36可作为过敏性鼻炎标准治疗的辅助手段。

5 硒

硒是一种对人类健康具有重要而特殊功能的必需微量元素,是人体中一些抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶)和硒-P蛋白的重要组成部分,在体内发挥抗氧化、调节甲状腺素分泌、维持正常免疫功能的作用。

研究表明,除肝脏和肾脏外,甲状腺中的硒含量高于其他任何器官[111]。硒蛋白在维持甲状腺免疫系统、抗氧化系统、激素合成和代谢方面起着重要作用。硒可以调节自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)患者的甲状腺抗体水平,并参与体内甲状腺激素的生物合成。补硒有利于调节血清促甲状腺激素(serum thyrotropin,TSH)、血清游离三碘甲状腺氨酸(serum free triiodothyronine,FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody,TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)的水平,从而起到免疫调节作用[112]。

Zuo等[113]纳入17项RCT共计1911例AITD患者进行荟萃分析,结果显示,与安慰剂治疗相比,补硒后患者FT3、FT4和TPOAb水平均显著降低。Zheng等[114]纳入10项研究共计796例Graves病患者进行荟萃分析,探讨补硒治疗Graves病的疗效。补硒时间分别为3、6、9个月,并与安慰剂治疗进行比较。结果显示,与对照组相比,补硒3个月和6个月时FT3和FT4水平显著降低,TSH水平显著升高;TGAb水平在补硒6个月时下降,表现出甲状腺功能的改善。

Cai等[115]进行了硒暴露和肿瘤风险之间相关性的荟萃分析,纳入69项研究共计364742名参与者,共发生肿瘤事件26138例。结果显示,高硒暴露可降低患乳腺癌(OR=0.88)、肺癌(OR=0.6)、食管癌(OR=0.88)、胃癌(OR=0.86)及前列腺癌(OR=0.72)的风险;高硒暴露与结直肠癌、膀胱癌及皮肤癌无关。但补硒带来的副作用不容忽视,主要包括糖尿病、青光眼和皮肤病。

研究表明,硒通过严格调控免疫细胞中促炎症基因的表达,发挥着重要的抗炎作用[116]。Chelkeba等[117]报道的静脉补硒对脓毒症后机械通气患者预后的RCT研究显示,在24个月随访过程中,两组间28d死亡率差异无统计学意义,补硒组谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)活性在第3、7、10天显著高于对照组,但两组之间在第3、7、10、14天的IL-6、IL-8和IL-10平均血浆水平都没有显著差异,补硒组呼吸机相关性肺炎的发生率显著低于对照组(P=0.023)。Kong等[118]针对补硒对严重脓毒症影响的研究纳入5项RCT共计1482例患者进行荟萃分析,结果显示,与对照组相比,脓毒症患者服用硒并不能降低28d的死亡率,但可显著降低全因死亡率(RR=0.78)和住院时间(P=0.02)。

【推荐意见】

Ⅰ:补充硒可降低自身免疫性甲状腺疾病患者血TPOAb、TGAb和TSH水平,从而起到免疫调节作用,但是亚临床甲减除外。

Ⅱ:生理剂量高血清硒可能具有预防肿瘤的功效,硒补充剂与肿瘤风险无关。生理剂量高硒暴露可能对特定类型的肿瘤产生不同的影响。

Ⅲ:脓毒血症患者补充高于每日需要量硒剂量可降低呼吸机相关性肺炎的发生率、全因死亡率和住院时间,改善临床结局。

6 维生素

6.1 维生素A

维生素A(vitamin A,Vit-A)对维持视觉、促进生长发育和保护机体上皮细胞和黏膜的完整性具有重要作用。Vit-A还被认为是抗炎维生素,在维持先天性免疫和获得性免疫中具有重要作用,可促进清除原发性感染和降低继发性感染的风险[119]。Vit-A缺乏可增加6个月～5岁婴幼儿腹泻、麻疹、结核等的发病率和死亡率的风险[120],结核感染患者的血清Vit-A水平明显低于健康人群[121],且Vit-A缺乏与儿童的呼吸道和消化道感染密切相关[122,123],而补充Vit-A后则可改善婴幼儿和儿童的临床结局[120]。印尼的一项研究发现给予Vit-A补充可增加学龄儿童的血清视黄醇浓度,并能增加较幼和低体质量学龄儿童唾液中IgA的浓度[124]。一项研究结果提示Vit-A补充虽不能预防和改善孕妇和儿童的疟疾患病情况[125],但在Vit-A缺乏人群中补充可能更有利于增强其免疫功能。Vit-A属于脂溶性维生素,容易在肝脏蓄积引起中毒。超过14000mg/d的长期服用可能会引起肝毒性作用[126]。因此在进行Vit-A补充时,尤其是需要较高剂量补充时,应密切观察Vit-A中毒症状,必要时检测血清Vit-A的浓度,以免因补充过度导致中毒。

【推荐意见】

Ⅰ:缺乏Vit-A人群补充Vit-A可增强机体免疫功能和改善临床结局。

Ⅱ:补充Vit-A的推荐剂量为成人口服剂量900～1500μgRE/d,PN剂量800～1100μgRE/d,哺乳期妇女≤3000μgRE/d,6～12个月的幼儿100000IU/6个月(1666μgRE/d),1～5岁的儿童200000IU/6个月(3333μgRE/d)。补充形式可采取天然Vit-A或β胡萝卜素来补充。

6.2 维生素C

维生素C(vitamin C,Vit-C)不能由人体合成,而必须从食物或者维生素补充剂中获取。Vit-C有助于维持和保护机体内稳态平衡[127],对上皮屏障、先天(非特异性)和后天(特异性)免疫细胞和体液成分等免疫系统的各个方面都起着至关重要的作用,尤其是免疫细胞功能[128]。虽然Vit-C对免疫系统有积极作用,但不支持在饮食良好的健康人群中大剂量口服Vit-C补充剂用于提高免疫力和显著降低呼吸道感染风险[129]。对于血浆Vit-C浓度降低的正常人群、普通感冒患者发病期间[130]、感染风险高的人群(如肥胖、糖尿病、老年人等),口服补充合理剂量的Vit-C有助于改善免疫功能[131-133]。对于肺炎、危重症和其他急性感染性疾病等患者静脉给予适量Vit-C或含有Vit-C的复合营养素可改善其炎症状态和免疫功能,但静脉注射大剂量Vit-C(>3g/d)有可能增加出院后持续器官功能障碍等风险[134-141]。对于健康成人,每日经膳食摄入Vit-C的参考摄入量为100mg/d,可耐受最高摄入量为2000mg/d[142]。建议根据是否缺乏、疾病情况、血浆浓度等,进行科学合理补充。

病毒性心肌炎以自身免疫介导为主,大多数病例发生在婴儿和青少年[143,144],在常规治疗的基础上静脉注射一定剂量的Vit-C可有效提高治疗效果,缩短小儿病毒性心肌炎的疗程,明显改善临床症状、心电图表现和心肌酶水平[145],降低炎症指标,且安全性较高[144]。推荐方案为儿童病毒性心肌炎常规治疗方案+静脉注射Vit-C(150～200mg/kg),但不宜每日2～3g长期静脉注射。

【推荐意见】

Ⅰ:Vit-C是人体必需的微量营养素,对免疫系统有积极作用,对于因需求量增加、生理或病理因素致血浆Vit-C浓度降低的患者,补充合理剂量的Vit-C,可改善免疫功能,但不推荐健康人大剂量口服补充预防疾病。

Ⅱ:病毒性心肌炎儿童在常规治疗基础上,联合静脉注射Vit-C治疗,可改善免疫功能,缩短疗程,明显改善临床症状。

6.3 维生素D

维生素D(vitamin D,Vit-D)的作用早已不再局限于调节钙磷代谢和维护骨健康,其在一些慢性病、免疫相关疾病以及感染性疾病与炎症反应中的作用也越来越受到关注。Buondonno等[146]报道,与对照人群相比,罹患类风湿性关节炎等自身免疫病的人群Vit-D有不同程度的缺乏,与Rodríguez-Carrio等[147]的研究结果相似。卢婷[148]的病例对照研究发现,Vit-D不同程度的缺乏是桥本甲状腺炎患者的重要特征。康璇等[149]指出成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者25-羟基Vit-D[25(OH)D]水平低于2型糖尿病患者。Quraishi等[150]发现,患者住院前较低浓度25(OH)D与发生医院获得性血行感染概率显著增加相关。樊慧苏等[151]开展横断面研究发现反复社区获得性肺炎组婴幼儿25(OH)D3和IgA水平显著低于单次社区获得性肺炎组及健康对照组。建议Vit-D缺乏的成年人应补充普通Vit-D2或Vit-D3制剂,使血清总25(OH)D水平维持在30μg /L(75nmol/L)以上[152]。

Vit-D水平与免疫相关性和感染性疾病的关系日益受到重视,部分单中心、小规模的RCT研究探索了Vit-D补充的治疗或辅助治疗效果,提示其具有免疫支持作用的潜力。一项回顾性研究发现Vit-D佐治特发性荨麻疹可减轻症状、增强常规抗过敏疗效[153]。闫登科等[154]的RCT研究提示Vit-D3辅助乙肝肝硬化代偿期治疗可更有效地抑制乙型肝炎病毒复制,骆宁等[155]的研究也得到类似结果。王艳等[156]开展的RCT研究发现,厄贝沙坦联合活性Vit-D治疗IgA肾病临床效果较好。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种反复发作的慢性胃肠系统炎症性疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD患者通常有Vit-D缺乏症,这和慢性肠道炎症影响Vit-D吸收、饮食摄入不足、肠道Vit-D损失增加、阳光照射不足等有关。由Sharifi等[157]进行的一项成人溃疡性结肠炎患者的随机对照临床试验中,患者接受单次肌肉注射300000IU的Vit-D3,90d后与对照组相比,干预组血清25(OH)D3含量升至40μg/L,炎症标志物血沉和CRP水平均下降,并降低了IFN-γ和TNF-α水平,反映了T细胞对Th1的分化减少和/或Th1细胞中炎症通路的下调。在EI Amrousy等[158]的RCT研究中,除了常规的IBD治疗外,IBD患儿口服Vit-D32000IU/d,持续6个月,与安慰剂组相比,Vit-D干预组的IBD活动评分明显下降,炎症标志物,如红细胞沉降率、CRP、粪便钙蛋白和IL-2、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α水平也明显下降,因此建议Vit-D缺乏的IBD患者补充Vit-D32000IU/d。

然而也有更多研究发现Vit-D补充对于上述疾病并没有显著益处。一项大型RCT研究表明,婴儿每季度一次补充Vit-D3并不能有效降低肺炎发病率[159]。另一大型RCT研究提示补充Vit-D未能降低Vit-D缺乏儿童结核感染的风险[160]。Brett等[161]研究也表明,增加Vit-D摄入量并不会给Vit-D充足幼儿的免疫功能带来额外优势。一项多中心RCT研究提示[162],肺纤维化急性加重期给予单次大剂量Vit-D3和维持剂量治疗并未缩短到再次急性加重的间隔时间。Rolf等[163]研究发现,多发性硬化患者补充Vit-D3对其CD4+T细胞CD25表达并未产生影响,另一项研究[164]也有类似结果。Bouillon等[165]认为,对Vit-D充足人群来说,补充Vit-D并不能提供明显的健康益处,但这并不与先前的指南相矛盾,即应该预防或纠正严重Vit-D缺乏。Correale等[166]的研究也支持这一观点,即在免疫性疾病治疗过程中纠正Vit-D不足可能是有益的。

【推荐意见】

Ⅰ:Vit-D具有维持机体正常免疫功能和降低感染风险的作用,机体缺乏时将影响体液免疫及细胞免疫的正常功能。对Vit-D充足者,建议每天保持一定的日照时长,并适量摄入富含Vit-D的食物以维持现有循环中的Vit-D水平。对Vit-D缺乏的成年人,建议补充普通Vit-D2或Vit-D3制剂,使血清总25(OH)D水平维持在30μg/L(75nmol/L)以上。

Ⅱ:对于罹患免疫相关性疾病与感染性疾病者,特别是血清Vit-D水平充足的患者,尚未有足够的循证医学证据表明额外补充Vit-D能够提供更多的健康益处。

综上,本文通过总结和归纳目前临床研究及应用较为广泛的六大类13种免疫营养素的循证证据,对其在特定疾病的临床使用进行了营养推荐,为医疗机构人员合理使用免疫营养素提供了重要的参考。随着国内外学者对免疫营养的研究热情的不断增高,未来将会有更多关于免疫营养素的临床研究证据呈现,这将极大地丰富免疫营养素的大家庭,对人类维护健康及疾病防治做出更多的贡献。

利益冲突:无

共识顾问:范利(解放军总医院);于建春(北京协和医院)

共识主持:刘英华(解放军总医院第一医学中心)

执笔专家:徐庆(解放军总医院第一医学中心)

共识专家组成员(按姓氏笔画排序):

于淼(北京圣康华眼科医院);马文君(广东省人民医院);王炜(解放军总医院第二医学中心);王斌(深圳龙岗区中心医院);方玉(北京肿瘤医院);田甜(西安市大兴医院);冯丽君(浙江大学医学院附属邵逸夫医院);朱明炜(北京医院);华鑫(北京佑安医院);刘玲英(解放军总医院第四医学中心);刘鹿(解放军总医院第一医学中心);刘雅卓(大连大学附属中山医院);闫凤(西北大学附属医院);孙桂丽(南宁市第二人民医院);李冬云(解放军总医院第二医学中心);李苏宜(中国科技大学附属第一医院);李丽雅(解放军总医院第一医学中心);李惠子(火箭军特色医学中心);杨雪(解放军总医院第二医学中心);杨勤兵(清华大学长庚医院);肖凤仙(保定市第二中心医院);张永(解放军总医院第一医学中心);张碰(武警贵州省总队);陈巧(解放军总医院第三医学中心);林雅军(北京医院);赵霞(北京积水潭医院);饶志勇(四川大学华西医院);施海(西安市大兴医院);袁睿(解放军总医院第一医学中心);夏羽菡(宁夏医科大学总医院);唐云(解放军总医院第一医学中心);康红军(解放军总医院第一医学中心);滑丽美(联勤保障部队第980医院);谭荣韶(暨南大学附属广州红十字会医院)

统计指导专家:何耀(解放军总医院第二医学中心);曹丰(解放军总医院第二医学中心);刘淼(解放军总医院第二医学中心);赛晓勇(解放军总医院研究生院);安鹏(中国农业大学)