预充式注射器自动灯检机在生产中的应用

胡海英 赵 鹏 康玺泰 李明福 王 弢

（兰州生物制品研究所有限责任公司，甘肃兰州 730046）

0 引言

随着新冠疫情的爆发，疫苗的研发、生产及产品质量引起了广大民众的广泛关注。其中，疫苗质量是大众最为关切的焦点，其重要性不言而喻。2020版《中国药典》CHP-0904将因生产工艺不完善或异常事件导致的药物中的可见物杂质定义为“可见异物”[1]。可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50 μm[1]。

2007年1 月—8月，某食品药品检验所在319件注射剂检品中发现异物不合格检品124件，不合格率为38.9%，涉及药品生产企业68家，主要异物类型有玻屑、纤毛、白点、白块、色点、色块等[2]。2008—2010年，某食品药品检验所共收验中药注射剂184批次，其中118批次为存在可见异物的不合格检品，主要异物类型有玻璃、纤毛、色块、沉淀物等[3]。

研究表明，注射剂中的微粒对人体有严重危害。如有大量不溶性微粒的注射液进入身体某部位叠加堆积会直接造成人体体温升高、心跳加快、血管阻塞，刺激发炎、肉芽肿、血液凝结、微循环堵塞、动脉硬化、过敏反应、热原反应等，更甚者可导致休克[3-4]。综上，注射剂中可见异物检查，无论是对患者安全用药还是对药品生产企业的正常生产都非常关键。

1 人工灯检法与预充式注射器自动灯检机的比较

灯检主要是对被检容器中装入的药液、胶塞以及注射器的外观缺陷等项目进行检查，剔除规定的不合格品，以确保合格品的质量。通常检查的项目有装入注射器药液中的可见异物（如色点、色块、白点、白块、黑点、黑渣、纤毛、胶塞屑、玻璃、金属、沉淀的大颗粒等）、佐剂的浊度、装量以及注射器瓶身外观（如划痕、裂纹、脏污等）、胶塞是否变形漏液、胶塞在注射器中的位置、针帽的完好性等。

注射剂中可见异物的存在对人体有着严重的危害，2020版国家药典对可见异物检查法作了明确要求：灯检法和光散射法，即人工灯检法和机器自动检查方法[1]。相较于人工灯检法，预充式注射器自动灯检机在工业化生产过程中的应用优势得到了充分体现。

1.1 人工灯检法

人工灯检法比较常规原始，在实际生产中受诸多外界不稳定因素影响，例如：（1）该方法对人员视力要求较高，需每半年对灯检人员进行一次眼部检查，要求视力在4.9或4.9以上，矫正视力在5.0或5.0以上，无色盲[1]；（2）在检测过程中，灯检人员容易出现视觉疲劳，可能出现误检和漏检[5]；（3）人员的主观情绪也会对灯检结果造成一定影响[6]；（4）人的视力有限，目检最大的可见微粒粒径为50～80 μm[7]；（5）人工检测生产效率低，以0.5 mL规格注射剂为例，一人检查能力为1 500～2 000剂次/h，若以一批15万剂次计算，10人完成检测需要7.5～10 h；（6）人工灯检强度极大，其间人员需定时休息，工作1 h休息15 min，工作2 h休息30 min，连续工作时间不得超过2 h，否则就会对人员工作效率造成影响。

1.2 预充式注射器自动灯检机

图1所示PIM40预充式注射器自动灯检机，采用诸多高新技术，检测功能先进且齐全，可降低不稳定因素的影响，例如：（1）自动灯检机是通过图像视觉检测法来识别被检容器中的液体是否有异物存在，可视性强，检测精度高，可以检测到药液中≥40 μm的微粒异物；（2）自动灯检机不会出现疲劳工作现象，误检率和漏检率均大大降低；（3）以0.5 mL规格注射剂为例，自动灯检机生产速度可达24 000剂次/h，若以一批15万剂次计算，一台自动灯检机完成检测仅需6.25 h；（4）自动灯检机可以长时间连续工作，不会影响工作效率；（5）对每支次品均可保存其不合格原因，对其数据进行分析，可更好地对注射剂生产工艺进行优化；（6）成品质量均一稳定，不存在质量波动，可降低质量风险，完全符合药典的要求。

图1 PIM40预充式注射器自动灯检机

综上，预充式注射器自动灯检机相较于人工灯检法有可视性强、精度高、同一性强、不疲劳、生产效率高等诸多优势。随着人们对药品质量的进一步重视，加上预充式注射器的市场需求不断增长，未来预充式注射器自动灯检机在药品领域必然得到更进一步的发展[8]。

2 预充式注射器自动灯检机的应用

目前，全自动灯检机已代替人工灯检成为检测可见异物的重要设备。自西林瓶、安瓿瓶等的全自动灯检机在我国全面推广后，国产预充式注射器自动灯检机也凭借自身的优势逐步在各个药企广泛使用。

如图2所示，PIM40预充式注射器自动灯检机的检测过程包括进瓶、视觉灯检、高压检漏和分选出瓶。异物检测过程是采用视觉检测原理，待检制品进入设备并沿着轴心高速旋转后急停，进入检测工位，瓶体静止，液面基本保持平稳，瓶体内异物离开瓶底并随药液螺旋上升，由于惯性作用，异物会继续在药液中按不同的轨迹运动。此时相机在光源辅助作用下连续采集一定数目的图像序列，通过图像处理技术对图像序列进行分析，根据异物的灰度、形状和运动轨迹进行判别，即可判断出合格品及不合格品。其间，若前端检测无法区分气泡，系统会自动将产品分选进入前端异物检测工位重新进行检测，以此来降低设备的误检率。

图2 PIM40预充式注射器自动灯检机工艺流程图

PIM40预充式注射器自动灯检机根据生产产品的性质以及灌装容器的特性，按照检测要求和检测内容的差异共设有如图3所示的11个检测工位。

图3 PIM40预充式注射器自动灯检机结构原理图

PIM40预充式注射器自动灯检机3、4、5、6四个检测工位均对待检药液中的可见异物（异物类型：玻璃、纤毛、金属屑、胶塞屑、黑点、黑渣、白点、色点、白块、色块等）有针对性检测，均采用高速旋转、急停、跟踪拍照的方式，相机高速连续拍照不少于25张，采用前后帧图像对比方式进行异物识别，并通过系统分析气泡的运动轨迹和形状来区分气泡和玻璃。

第3检测工位：引入高分辨率线阵相机检测瓶身表面缺陷及静止异物，如瓶身上部裂纹、划痕、结石、不动玻璃及黑渣。采用跟踪旋转大于一周的方式，相机拍照时瓶子缓慢旋转，相机高速连续拍照大于瓶子一周，把瓶子侧面原圆形展开成一个平面，提取柱塞表面缺陷、柱塞倾斜、柱塞侧面缺陷及柱塞上部固定不动异物。通过背光源及前条形光源打光，瓶子由棱镜反射到相机成像。

第4检测工位：主要检测药液中可反光异物（玻璃、白块、白点、色点、色块、金属屑等）及纤毛，由相机及偏振光源组成，检测时以两个药瓶为单位进行跟踪拍摄。在检测工位前，瓶子在旋瓶伺服电机的带动下做自旋运动，瓶子即将进入检测工位时，伺服电机停止并制动预充针的自旋运动，达到药液自旋而药瓶不旋的检测要求。

第5检测工位：主要由相机和背光源组成，检测时，以两个药瓶为单位进行跟踪拍摄。与第4检测工位类似，同样设有旋瓶机构，但预充针转速较慢，其重点检测不反光异物（胶塞屑、黑点、毛发等）及液体装量。

第6检测工位：主要由相机、底部点光源和辅助条形光源组成，检测时，以两个药瓶为单位进行跟踪拍摄。与第4检测工位类似，同样设有旋瓶机构，预充针转速与第4检测工位接近，但其检测重点在于较小的异物，如毛块、小白点、小玻璃、小纤毛等。

此外，PIM40预充式注射器自动灯检机还设有法兰检测、针帽检测、胶塞检测、针尖穿刺针帽检测、上表面外观检测、瓶身下部外观检测以及瓶身高压放电检漏等工位，一旦发现待检制品的法兰缺失破损、胶塞缺失、针帽损坏/弯曲/脏、针尖露出针帽、反塞、瓶身裂纹、表面缺陷、不动玻璃、瓶身瑕疵、瓶壁脏污以及液体灰度、装量、瓶身密封性等出现异常，也会通过这些检测工位高精度剔除。PIM40预充式注射器自动灯检机还采用了3D打印技术、AI人工智能技术、磁悬浮传输技术、先进的药品气密性检测技术等诸多高新技术，稳定速度可达24 000支/h，生产速度快，检测功能先进且齐全。

当然，根据检测要求和检测内容的升级，还可设计更加精密、更加先进和更加符合产品性质的检测设备。

3 预充式注射器自动灯检机的验证

预充式注射器自动灯检机如何能更好地代替人工，服务于生产，这就需要严格按照GMP要求进行系统验证。例如新购置的预充式注射器自动灯检机，需要经过IQ确认、OQ确认合格后，在模拟生产条件下对设备进行PQ性能确认。在性能确认过程中进行国内外认可的KNAPP测试、异物不合格品挑战试验和性能测试。

3.1 KNAPP测试

由灯检人员准备250支样品，其中包含170支尚未检测的样品、40支含有大颗粒异物的样品和40支含有小颗粒的样品。同时给所有样品编号（1～250），并记录80支不合格样品的编号和污染物类型。

由灯检人员将全部样品放于灯检机上进行检测，记录所有被剔除的样品编号及设备检测结果的FQB（灯检机检测质量因数）值。

待机检结束后再由5名灯检人员对所有样品进行10遍随机检测（人工目检过程中每次只能对一支样品进行一次检测，杜绝连续检测，以降低人为因素对检测结果的影响），记录所有不合格结果及每一项FQA（人工灯检方法质量因数）值。

按“[∑FQB（7，10）/∑FQA（7，10）]×100%”计算以上两个统计数据的比率值，保证该比率值相同或者大于100%，才可证明自动检测系统的检测是确实有效的，也就是自动检测好于传统的人工检测。

3.2 异物不合格品挑战试验

由灯检人员准备已检测的合格品900支、不合格样品100支（其中包括含有胶塞屑、玻璃屑、金属屑、纤维、白点、白块、色点、色块、胶塞块、玻璃块的不合格样品各10支），同时对不合格样品进行标记。

灯检人员开启预充式注射器自动灯检机异物检测工位，同时关闭其他检测工位，将全部样品放于灯检机上进行检测，记录检测结果。将此检测过程重复进行3次，确保所有不合格品全部剔除，且误检率≤5%方算合格。

3.3 性能测试

在模拟生产条件下对设备进行性能测试，是确认预充式注射器自动灯检机的生产速度及合格率满足设计和生产要求的关键。

测试方法：由灯检人员准备1万支尚未检测的样品，设定设备速度为500支/min，清零计数，开始计时，连续检测1万支（因包材原因造成设备停机，不计入运行时间）。记录开始时间、结束时间、运行时间、任何出现的故障和解决措施。待机检结束后由目检人员对设备检测的合格品及不合格品进行复检，记录检测结果。

将以上检测过程重复进行3次，统计生产总数、合格品数量、不合格品数量，与设备计数值比对，确定计数准确性，确保设备实际生产速度不低于设定速度的95%、破瓶率≤0.01%、漏检率为0方算合格。

此外，在模拟生产条件下对设备进行PQ性能确认时，外观挑战试验、浊度挑战试验、装量挑战试验、检漏测试等也是验证的关键。所有测试均采用设备检测和人工检测相结合的方式，将检测结果进行人机对比，以证明预充式注射器自动灯检机功能正常，满足生产工艺的要求，具有生产适用性。通过大量的数据验证，选择满足产品质量和生产需求的最佳参数，以达到验证的目的[5]。

同时，可以建立相应标准品台账，每天每批次进行标准品挑战测试，按量抽取样品进行人工复核检测，并每年进行系统性验证，以保证预充式注射器自动灯检机性能满足生产要求。

4 结束语

药品中可见异物颗粒的存在，轻则影响药液质量，影响产品的申报和上市，重则影响人体健康，甚至危及生命。为确保每一支疫苗的质量安全，精密的机器人检测系统成为药液质量保证的关键把控手段之一。随着科技的不断发展，预充针以其高精度的注射剂量、更加安全便捷的注射方式，逐渐成为皮下注射生物制品剂型的首选，预充式注射器自动灯检机先进的机械结构及智能检测技术，可以有效保证预充针产品质量，为人体健康保驾护航。因此，预充式注射器自动灯检机在药品生产中必将得到更好的发展。