不同指南诊断标准对人工肝治疗慢加急性肝衰竭患者短期预后的影响

陈宇航， 姜梓萌， 张志娇， 郑梦瑶， 王梅莲， 黄 华， 赵公芳

昆明医科大学第二附属医院消化内科， 昆明 650000

我国目前约有7 000 万HBV 感染者［1］，约35%的HBV 相关肝硬化患者可出现慢加急性肝衰竭［2］（ACLF），是常见的肝衰竭类型。国际上对于ACLF 缺乏统一的定义及诊断标准，其中被国内外广泛接受的是中华医学会肝衰竭诊治指南（CMA 2018 版）［3］、亚太肝病学会共识（APASL 2019 版）［4］、欧洲肝病学会标准（EASL 2013 版）［5］。有研究［6-7］显示不同诊断标准的使用，可能在一定程度上影响ACLF的确诊率，而人工肝又是影响ACLF患者28 d和90 d生存期的独立危险因素［8］。将人工肝治疗和不同指南结合，共同探讨对ACLF 短期预后的研究较少，因此本研究旨在明确使用不同诊断标准的ACLF患者人工肝治疗后的短期预后差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018 年1 月—2022 年1 月昆明医科大学第二附属医院消化内科住院行人工肝治疗的ACLF患者115例。ACLF诊断需符合以下至少1个指南：CMA 2018 版［3］、APASL 2019 版［4］、EASL 2013版［5］。排除标准：（1）合并恶性肿瘤、慢性肾衰竭、HIV感染、妊娠；（2）已行肝移植；（3）患者失访生存情况不明；（4）临床资料不完整。根据纳入排除标准及相关临床资料，将患者分为CMA 指南组100 例，APASL 指南组94例，EASL指南组36例。

1.2 ACLF诊断标准 （1） CMA 2018版：存在慢性肝病基础，在各种诱因作用下短期内（通常为4 周）出现肝功能急性失代偿和肝衰竭，包括肝外器官的功能衰竭，以短时间黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现，主要依据为：TBil每日上升≥17.1 μmol/L或TBil≥10倍正常值上限；INR≥1.5 或PTA≤40%。（2）APASL 2019 版：存在已知或未知的慢性肝病基础（单纯性脂肪肝除外），出现肝功能的急性损伤，伴有4 周内出现腹腔积液和/或肝性脑病（HE），主要表现为黄疸和凝血功能障碍，其依据为：TBil≥5 mg/dL，INR≥1.5或PTA≤40%。（3）EASL 2013版：在肝硬化的基础上出现急性失代偿以及多器官、系统功能衰竭，依据为：①肝功能衰竭：TBil≥12.0 mg/dL；②肾功能衰竭：血肌酐≥2.0 mg/dL；③中枢神经系统功能衰竭：HE分级≥Ⅲ级；④血液系统功能衰竭：INR≥2.5或PLT≤20×109/L；⑤循环系统功能衰竭：需使用心血管活性药物维持血压（多巴胺、去甲肾上腺素等）；⑥呼吸衰竭：需机械辅助通气或PaO2/FiO2≤200或SO2/FiO2≤214。

1.3 研究方法

1.3.1 收集一般资料和实验室指标 （1）一般资料包括：性别、年龄、起病时间（是否超过4 周）、病因、住院时长，是否合并肝硬化、腹腔积液、HE，是否使用心血管活性药物维持血压、呼吸机辅助通气，非生物型人工肝治疗的模式及次数，以及末次人工肝治疗后90 d 生存情况。（2）实验室指标包括：第一次人工肝治疗前的TBil、肌酐、PLT、PTA、INR。

1.3.2 治疗方法 ACLF 患者入院后均予内科常规联合人工肝治疗。内科治疗包括病因治疗、对症支持治疗，以及并发症的处理。人工肝治疗包括血浆置换（plasma exchange，PE）、双重血浆分子吸附系统（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS），以及PE联合DPMAS。其中，血浆分离器3MUG7851为德国费森尤斯集团生产，BS330 离子交换树脂吸附器和HA330-Ⅱ中性大孔吸附树脂血液灌流装置均为健帆生物科技有限公司生产。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理与分析，正态分布的计量资料以xˉ±s表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验；采用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分析不同指南对短期死亡风险预测的敏感度、特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 CMA指南组、APASL指南组和EASL指南组，三组间性别、年龄、病因、人工肝模式和次数、住院时长均无统计学差异（P值均＞0.05）（表1）。

表1 一般资料比较Table 1 Comparison of general data

2.2 短期病死率比较 患者末次人工肝治疗后无肝移植90 d 病死率结果显示，CMA 指南组病死率50%（50/100），APASL 指南组病死率51.1%（48/94），EASL指南组病死率77.8%（28/36），3 组90 d 病死率存在统计学差异（χ2=9.133，P＜0.05）。进一步组内比较显示，90 d 病死率EASL 指南组与CMA 指南组、APASL指南组均存在统计学差异（χ2值分别为8.351、7.650，P值均＜0.05），CMA指南组与APASL指南组90 d病死率无明显差异（P＞0.05）（表1）。

2.3 短期死亡风险预测 对不同指南组进行赋值（“1”代表CMA 指南组，“2”代表APASL 指南组，“3”代表EASL 指南组），并统计每组死亡、存活人数（表2），对人数进行加权后行ROC 曲线分析，结果显示（图1）当最大约登指数为0.145 时，截断值为2.500，取大于该截断值的赋值“3”，即3组中EASL指南组对于ACLF患者人工肝治疗后90 d 死亡风险预测有较好的价值，其敏感度为22.2%，特异度为92.3%，AUC 为0.576（95%CI：0.503～0.650）。

图1 短期死亡风险的ROC曲线图Figure 1 ROC curve of short-term death risk

表2 3组赋值和人数统计Table 2 Assignment and population statistics of the three groups

3 讨论

ACLF 病情进展迅速，预后较差，28 d 病死率为30%～90%［5，9，10-11］，90 d 病死率为60%～70%［12］，对于暂时无法行肝移植的ACLF 患者，人工肝能够为其提供更长的时间来等待肝移植或肝脏自发再生、恢复［13］，可能是一种有效的临时替代治疗措施。有研究［14］显示，与传统药物治疗相比，人工肝显著提高了ACLF 患者短期生存率，但也有学者［15］认为人工肝对ACLF 患者90 d 生存率没有影响。另外，不同指南对于ACLF 人工肝治疗的选择也存在争议，CMA 指南建议肝衰竭患者行人工肝治疗［3］，APASL 于2019 年更新的共识表示，PE 可能是ACLF 患者向肝脏自发再生或肝移植过渡的一种有前景、有效的桥梁［4］，EASL 指南不推荐人工肝治疗ACLF，但强调在某些特定的亚组中可能有益［16］。由于诊断标准的差异影响着ACLF的患病率，而人工肝治疗对ACLF患者生存率可能存在有益作用，因此使用不同的诊断标准可能也会影响ACLF患者人工肝治疗后的生存情况。

在本研究中，EASL 指南组90 d 病死率显著高于CMA 指南组和APASL 指南组（P＜0.05）。Zhang 等［17］和Wu 等［18］研究表明，根据APASL 指南纳入ACLF 患者，其中同时符合EASL指南的ACLF患者生存率远低于仅符合APASL 指南的患者；另外Moreau 等［5］的研究中也发现符合EASL 指南的ACLF 的患者28 d、90 d病死率较高，以上结果均与本研究一致。由此可见，符合EASL指南的ACLF患者，人工肝治疗后仍然具有较高短期病死率。值得注意的是，本研究因纳入病例较少，未进一步根据ACLF分期进行探讨，一项多中心回顾性研究［19］显示ACLF 前期的患者是人工肝治疗的生存优势人群，符合EASL指南的ACLF患者大多存在多器官、系统功能衰竭，分期通常较差，这可能是其短期病死率较高以及EASL指南不推荐行人工肝治疗的原因之一。早诊断、早治疗是改善ACLF 预后的关键，但目前国际上缺乏统一的ACLF定义、诊断标准和治疗管理方案，这仍是今后研究的重点。

不同诊断标准对ACLF患者预后的研究国内外也有相关报道。Leão等［20］使用EASL、APASL、北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）3 个指南对ACLF 患者28 d、90 d 预后判断进行分析，结果发现EASL 指南在短期预后价值上优于另外两个指南；Cao 等［21］也探讨了EASL、NACSELD 两个指南对住院肝硬化患者预后的预测价值，结果显示NACSELD 指南可以快速识别死亡风险较高的患者，而EASL 指南有助于排除短期病死率较低患者，但上述两项研究对象主要是酒精性肝病患者，而我国以HBV-ACLF多见，其研究结果是否适用于我国ACLF 患者的预后评估，有待进一步的研究去验证，但根据本研究结果可见，EASL 指南在我国可以识别短期病死率较高的ACLF 患者，具有较高的特异度（92.3%），对ACLF患者人工肝治疗预后的评估存在一定价值。另外，一些预测模型也可用于ACLF患者人工肝治疗后的短期预后评估，有研究［22］显示COSSH-ACLF 评分在预测短期预后上更准确，但今后仍需进一步探索更灵敏、高效的早期诊断、预后评估、治疗新方法等，以期更好的改善ACLF患者预后。

综上所述，符合EASL指南的ACLF患者人工肝治疗后短期病死率高于仅符合我国指南和APASL 指南的患者。EASL 指南在预测短期死亡风险上具有较高的特异度，这有助于临床医师早期识别短期死亡风险较高的ACLF患者，从而实施更加积极的救治方案，甚至尽早行肝移植。

本研究仍存在局限性。首先，本研究的临床资料中动脉血气分析结果缺失，因此实际符合EASL 指南的患者数量可能存在一定差异；其次，本研究病例数较少，对于短期病死率的分析，未进一步根据ACLF分期、人工肝模式分组探讨不同诊断标准之间的差异，而人工肝模式的选择也受到血液资源、患者经济情况等限制，故也不完全随机，这可能造成结果的偏倚；再次，由于ACLF患者凝血功能障碍，大部分未行肝穿刺活检，通过病史及临床资料诊断ACLF，可能与病理活检实际情况存在差异。

伦理学声明：本研究方案于2022年4月8日经由昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审批，批号：审-PJ-科-2022-109，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：陈宇航负责文章的构思设计、论文撰写与修订；姜梓萌、张志娇负责数据的获取及分析处理过程；郑梦瑶、王梅莲对研究的思路有贡献；黄华、赵公芳参与修改文章的关键内容。