替罗非班联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的效果观察

韦日恒 覃海东 韦志祥

广西壮族自治区来宾市人民医院神经内科，广西来宾 546100

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）属于常见脑血管疾病的一种，是因一过性脑供血不足致供血部位发生局灶脑功能障碍及短暂性神经功能缺损，主要是因大脑前循环系统（颈动脉系统）和大脑后循环系统（椎基底动脉系统）血液供应不足所引起。通常本病具有发病突然、持续时间短等特征，多表现出一侧肢体麻木、视野受损、乏力、语言障碍等症状，多数发作持续数分钟，于30 min内恢复正常。TIA容易长期反复发作，且发作次数越频繁，引发脑梗死概率越高[1]。美国卒中协会的指南中提出，TIA患者发病48 h内得到及时诊治，能够有效降低脑梗死发生风险，对保障患者生命质量及安全发挥积极作用。脑部缺血引起的神经功能障碍具有可逆转性，即使脑缺血症状短期发作对患者损害较小，但仍需尽早实施药物治疗，预防TIA再次发作，避免神经功能不可逆性损伤[2]。因此，寻找一种有效安全的治疗计划预防TIA再次发作的临床意义重大。阿司匹林为临床最为基础的抗血小板药物，能够缓解动脉粥样硬化引起的急性脑血管风险。盐酸替罗非班属于血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，抗血小板凝聚，临床研究发现其用于急性缺血性脑卒中的疗效显著。本研究结合2019年5月至2021年2月收治80例频发大脑前循环TIA住院患者的临床资料，分析替罗非班联合阿司匹林的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年5月至2021年2月为来宾市人民医院（本院）80例频发大脑前循环TIA住院患者，按随机数表法规范化分为对照组及观察组。对照组40例：男23例，女17例；年龄38～75岁，平均（63.64±9.55）岁；TIA平均发作次数（4.58±1.02）次/d；发病至入院时间1～19 h，平均（10.25±2.14）h。观察组40例：男25例，女15例；年龄39～73岁，平均（63.32±9.85）岁；TIA平均发作次数（4.29±1.13）次/d；发病至入院时间1～21 h，平均（10.69±2.55）h。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。本研究在本院医学伦理委员会审批后开展。

纳入标准：①依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]，患者与TIA诊断标准相符，经影像学检查证实；②均为大脑前循环系统、首次发病入院；③入院前均未服用过抗凝药物；④研究开展满足患者知情认同及支持的要求。排除标准：①重要器官功能不全者；②精神及意识障碍疾病者；③凝血和免疫系统疾病者；④对本研究涉及用药禁忌者；⑤入院前脑梗死指征明确者；⑥并发重大颅脑损害者：⑦近期有抗血小板药物或溶栓药物用药史者。

1.2 方法

两组均予以常规吸氧、降压、调脂、控制血糖、营养支持等措施，指导卧床休息，严格戒烟酒。

对照组：予以阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg）治疗，以1次/d的频次口服用药，剂量为100 mg。

观察组：予以阿司匹林肠溶片（药物类型及用法同对照组一致）+盐酸替罗非班氯化钠注射液（武汉远大制药集团有限公司，国药准字H20041165，规格：100 ml∶5 mg），其中12 ml静脉推注，3 min内完成，另88 ml静脉滴注，以11 ml/h泵注速度用药，结合患者具体发作情况调节用药频次，待病情恢复稳定后停药。两组均持续用药10 d。

1.3 观察指标及评价标准

①临床总疗效判定：治疗3 d内TIA控制良好，4周内未复发，为显效；治疗3～7 d内TIA控制良好，4周内未复发，为有效；治疗10 d内TIA未得到控制，4周内复发，为无效[4]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②脑血流动力学指标：于治疗前后，利用CVA-LH3000A A仪（上海仁和医疗设备公司）检测患者脑血流动力学，包括最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量。③实验室指标：于治疗前后，取患者静脉血5 ml，利用全自动血凝仪实施检测，严格遵照仪器操作说明和试剂说明进行。凝血功能指标包括部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time，APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）；检测血小板内皮细胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）[5]。④观察比较两组住院时间、住院费用。⑤治疗完成后对患者实施为期1年的随访，统计并比较TIA复发及脑梗死发生率。⑥观察比较治疗中所发生的不良反应，统计总发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，行t检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组脑血流动力学指标比较

治疗前，两组脑血流动力学指标比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，观察组最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 两组脑血流动力学指标比较（）

表2 两组脑血流动力学指标比较（）

组别n最大血流速度（cm/s）最小血流速度（cm/s）治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组4040.25±6.8542.19±7.221.2320.22118.63±6.2522.17±6.542.4740.015观察组4040.57±6.9947.68±7.564.367<0.00118.47±6.4925.39±5.984.959<0.001 t值0.2143.4430.1162.382 P值0.830<0.0010.9070.019组别n平均血流速度（cm/s）平均血流量（ml/s）治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组4036.41±6.2538.87±6.251.7600.0829.74±2.6610.41±2.631.1320.260观察组4037.18±6.3341.54±5.693.239<0.0019.87±2.4112.11±2.394.173<0.001 t值0.5672.0710.2373.136 P值0.5710.0410.8120.002

2.3 两组凝血功能指标、PECAM-1比较

治疗前，两组凝血功能指标、PECAM-1水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，观察组PECAM-1水平高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），两组APTT、PT、FIB水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表3。

表3 两组凝血功能指标、PECAM-1比较（）

注 APTT：部分凝血活酶时间；PT：血浆凝血酶原时间；FIB：纤维蛋白原；PECAM-1：血小板内皮细胞黏附分子-1

组别n APTT（s）PT（s）治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组4032.88±3.8733.12±3.540.2890.77312.19±1.2412.16±0.350.1470.883观察组4032.15±3.9433.73±3.081.9980.04912.24±1.3912.25±0.290.0440.964 t值0.8700.8520.1761.298 P值0.3860.3960.8600.197组别n FIB（g/L）PECAM-1（μg/L）治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组403.75±0.843.36±0.632.3490.02142.63±5.8863.58±5.9515.839<0.001观察组403.64±0.873.52±0.420.7850.43442.69±5.7676.34±9.4719.2000.001 t值0.5961.3850.0007.477 P值0.5520.1690.999<0.001

2.4 两组住院时间、住院费用比较

观察组住院时间、住院费用低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表4。

表4 两组住院时间、住院费用比较（）

表4 两组住院时间、住院费用比较（）

组别n住院时间（d）住院费用（万元）对照组4016.55±3.522.15±0.33观察组4010.69±2.581.59±0.21 t值8.8049.388 P值<0.001<0.001

2.5 两组1年内TIA复发次数及脑梗死发生率比较

观察组1年内TIA复发次数、脑梗死发生率低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表5。

表5 两组1年内TIA复发次数及脑梗死发生率比较

2.6 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

既往研究发现，大脑前循环系统（颈动脉系统）TIA占86.4%，使用普通药物治疗的有效率为65.4%，有34.6%的患者发生脑梗死[6]，具体发病机制尚未明确。有研究学者指出，其发生与脑血管病变造成的血流动力学血变化以及血液成分异常密切关联[7]。临床治疗本病现缺乏有效治疗方案，疾病复发率及脑梗死发生概率逐年攀升，尚无确切治疗措施以实现理想的控制效果。

阿司匹林属于临床范围内应用最广的抗血小板治疗药物，能够对血栓素释放发挥抑制作用，从而有效调节机体微循环，发挥抑制血小板凝聚的效果，进一步缓解TIA症状。但阿司匹林用药作用较为缓慢，需优化及加强短期内药物治疗效果。研究显示，TIA发生与动脉血栓形成有关，而动脉血栓形成的关键为血小板活化和黏附及凝聚，血小板凝聚与其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体密切关联，应用替罗非班能抑制纤维蛋白原与其结合，对血小板凝聚过程加以阻断，从而实现逆转缺血症状的作用[8-9]。经既往研究，应用阿司匹林可发挥改善TIA患者脑血流动力学指标的显著作用，抑制血栓形成[10]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高于对照组（P< 0.05），同时患者治疗后脑血流动力学指标发生一定改善，其最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量均高于对照组（P< 0.05），且住院时间明显缩短、住院费用显著下降（P< 0.05）。替罗非班属于血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，能够将血小板凝聚最后通路直接阻断，抑制血小板凝聚，且还能改善血管内皮受损细胞，药物起效快，半衰期短，能够在短时间内取得显著疗效[11-12]。提示，联合应用替罗非班与阿司匹林可发挥协同作用，双重抗栓，且促进药物更快发挥效用，对血小板凝聚有效抑制，控制血栓形成，显著改善脑血流速度，缩短患者住院时间，减轻经济负担[13]。

临床认为TIA是脑梗死的先兆症状，早期治疗及预防是改善患者脑梗死结局的关键，本研究结果显示，观察组1年内TIA复发及脑梗死发生率显著低于对照组（P< 0.05）。替罗非班联合阿司匹林治疗计划，能使TIA复发频率在短期内得到有效控制，避免脑神经功能发生可逆性损伤，应用替罗非班可以显著改善脑组织缺氧，降低脑部缺血再灌注损伤，有效避免脑梗死发生，以改善患者预后[14]。APTT是反映血浆血小板凝固所用时间，为机体内源性凝血系统的重要因子。FIB为肝脏合成的一种蛋白质，具有凝血功能，为纤维蛋白的前体，转变为纤维蛋白时可发挥止血作用。PT为一项重要的外源性凝血系统指标，是缺少血小板血浆中加入钙离子、组织因子，血液凝固所需时间[15]。PECAM-1是参与血小板黏附与聚集的重要因子，可发挥抑制血小板凝聚与脑血栓形成的作用[16]。本研究结果显示，观察组治疗后PECAM-1水平显著高于对照组（P< 0.05）。可见，应用替罗非班能够通过调节PECAM-1水平改善TIA病情，进一步说明替罗非班联合阿司匹林治疗方案，相较于阿司匹林单用疗效更优，且对凝血功能无较大影响。此外，评估用药安全性，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。表明联合应用替罗非班治疗后不会增加药物不良反应风险，阿司匹林合用替罗非班的治疗TIA安全性较高[17]。

综上，治疗TIA患者，与单纯阿司匹林治疗相比，联合应用替罗非班治疗可取得更为确切的效果，且用药安全性有保障，有效控制TIA发生及预防脑梗死，具有推广价值。