建设头痛防控基地及体系提升精准诊断与规范治疗水平——专访解放军总医院第一医学中心神经内科医学部主任、主任医师于生元

文/《中国医药科学》特约撰稿 刘 勇

头痛是一种患病率高且负担较重的疾病之一，严重影响患者生活质量。但是一直以来，头痛在我国受重视的程度远远不够，存在头痛诊断正确率偏低、治疗不规范的问题，大众也缺乏获取相关知识的有效途径。

解放军总医院第一医学中心神经内科医学部主任、主任医师于生元是我国率先研究头痛疾病的神经内科专家之一。从医三十余年来，他一直致力于头痛疾病的研究。于生元认为，提高头痛的正确诊断率和规范诊疗首先应当在全国建立有效的防控体系，培养专业治疗人才，大力普及患者教育，让大多数头痛患者在基层医疗机构得到正确诊断和规范化治疗。

偏头痛是一种脑功能障碍性疾病

头痛分为继发性与原发性两大类。继发性头痛是与另外一种能够引起头痛的疾病有密切关系的头痛，如脑肿瘤、脑出血、脑膜炎等疾病引起的头痛。原发性头痛是非继发因素造成的头痛，90%的头痛都属于原发性头痛，包括偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛等。

2019年世界卫生组织（WHO）全球疾病负担调查显示，偏头痛已经成为世界排名第2的失能性疾病，按伤残损失健康生命年（years lived with disability，YLDs）计算，患者年龄50岁以下的所有疾病中，偏头痛排在第一位。

近年来，原发性头痛发病率呈现逐年升高趋势。2008年，在WHO的支持下，于生元团队在国内进行了头痛流行病学入户调查，结果显示当时我国原发性头痛患病率为23.8%，其中偏头痛年发病率为29.3%，女性与男性的比例为2.1∶1。头痛患者以青壮年为主，两个患病高峰分别为20和40岁。

于生元表示，年轻头痛患者多的原因可能与生理和诱发因素有关。以偏头痛为例，女性主要与激素水平有关，生育期女性的头痛会增加，之后减轻。头痛的诱发因素较多，工作中的劳累、压力、睡眠不足都可能诱发头痛，退休后诱因减少，头痛的发病率也相应减少。

尽管距上次流行病学调查时隔十余年，缺乏最新的流行病学调查数据，但于生元参考国际数据以及考虑到当前生活压力不断加大，睡眠障碍普遍的情况下，我国头痛的发病率可能出现上升趋势。

对于偏头痛的发病机制，于生元表示：“偏头痛是一种脑功能障碍性疾病。过去一直认为偏头痛的发病原因可能是脑血管异常，但是头痛患者的血管造影和血管核磁检查可能正常。我们研究认为，头痛可能由大脑皮层功能异常或整个脑部功能异常引起的。如现在观点认为偏头痛的启动可能和下丘脑功能紊乱有关。尽管目前尚未完全清楚，但是这仍是头痛发病机制研究取得的重大进展。”

建立有效的头痛治疗防控体系

目前我国存在头痛诊断正确率偏低，治疗不规范的问题。2008年于生元团队进行的流行学调查显示，偏头痛诊断的正确率仅为13.8%，经过培训，于生元团队对原有患者进行了重新电话随访，正确率提高到20%以上，但仍有很大改进空间。

于生元表示：“头痛正确诊断的关键在于界定继发性头痛和原发性头痛，找出引起头痛的原因，排除某些疾病，其余按照原发性头痛治疗指南对照进行规范化治疗。但是，现在神经科医生能够真正做到规范诊疗的并不多。对头痛的科普宣传也存在问题。普通人对这个疾病的认知度比较低，接受正规治疗的头痛患者不足50%。”

于生元认为，提高头痛的正确诊断率和规范诊疗首先应当建立有效的防控体系。

WHO非传染性疾病部门曾提出减轻头痛负担的目标之一是让90%的头痛患者在基层医疗单位得到正确诊断和规范化治疗。于生元表示，我国人口基数大，头痛患病率高，我们希望尽量在基层解决大部分头痛患者的治疗，少数难治的患者到大医院就诊，这样才能真正解决头痛治疗的问题。

为此，在中国研究型医学会和中国医师学会的支持下，由于生元牵头建立了中国头痛防控基地及体系，在全国多个省市设立头痛中心和头痛门诊百余家，旨在进一步规范和提高头痛诊断与治疗水平、促进头痛人才培养、健全我国的头痛医疗服务体系、改善头痛患者生活质量、有效降低头痛疾病负担。

于生元团队开发了头痛辅助诊疗决策支持系统CDSS，继CDSS1.0之后今年正式发布升级版CDSS2.0。CDSS2.0用于继发性头痛筛查和各种原发性头痛的临床辅助诊断以及患者自我筛查。患者通过微信端问诊机器人输入主诉信息，系统即可将信息同步到医生端，并给出AI辅助诊断参考建议。

于生元认为：“头痛的诊疗，询问病史很重要。在充分询问、分析病史的前提下，头痛的正确诊断并不难。CDSS2.0高效整合患者信息，减少医生门诊问诊时间，大大提高了医患沟通效率。在充分询问病史的基础上，CDSS2.0的头痛诊断准确率达到90%以上，而患者填写病史时间平均为9分钟。”

于生元表示，通过CT查体的阳性率与系统筛选出的原发性头痛患者并无统计学意义，系统的判断相当准确。头痛辅助诊疗决策支持系统提高了正确诊断率，在保证患者合理诊疗的前提下，降低了医疗费用，节省医患时间，实现了良好的社会效益和经济效益。

目前头痛诊疗存在两种不正确的倾向，一是简单使用止痛药物进行对症治疗，有一部分患者出现服用止痛药物过量的头痛。另一种则是开很多药，做大量检查，却无法取得成果，增加医疗负担。我们希望通过头痛辅助诊疗决策支持系统将这笔费用节省下来，切实地用到患者的治疗上。

CGRP靶向药物开辟偏头痛治疗新时代

降血钙素基因相关肽（CGRP）在治疗偏头痛方面被认为是一个革命性的进步。

传统的治疗偏头痛药物包括非甾体抗炎药、曲坦类和麦角胺类。预防性治疗药物有钙通道阻滞剂、β受体拮抗剂和抗抑郁药。CGRP靶向药物是继麦角胺和曲坦类药物后具有突破性意义的一类偏头痛新药，开辟了偏头痛治疗新时代。

研究发现CGRP及其受体在与偏头痛病理生理学相关的神经系统区域中的表达，在偏头痛发作期间，CGRP的释放水平明显升高，且与头痛程度呈正相关，抑制CGRP及其受体（CGRPR）的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作。基于此对CGRP进行靶向研究，主要为小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）和CGRP单抗（MAb）两种方向。

于生元认为，CGRP是人类首次主动对头痛发起进攻。传统治疗头痛的药物如麦角胺咖啡因是先发现其作用再研究机制，而CGRP是从靶点发现到机制研究再到药物研制，发现关键分子CGRP，并针对CGRP研制受体拮抗剂和根据受体制备的单克隆抗体。

目前已通过偏头痛的临床模型发现的与发生偏头痛相关的信号分子包括降血钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽38（PACAP-38）和一氧化氮（NO），研究证明偏头痛患者暴露于这些分子后会出现偏头痛发作，但健康人仅报道轻度头痛或无头痛。

瑞美吉泮（Rimegepant）是第一个可同时用于偏头痛急性治疗和预防性治疗的CGRP受体拮抗剂。近日，于生元团队领衔，联合中韩两国86家医疗机构共同开展的国际多中心、随机、对照、双盲临床试验BHV3000-310研究结果发表,该研究观察其急性期瑞美吉泮治疗偏头痛的疗效及安全性。结果显示，瑞美吉泮用于治疗偏头痛急性发作，可显著增加服药后2小时消除疼痛和偏头痛最困扰的相关症状（MBS）患者比例，并促进功能障碍恢复，起效迅速疗效持久。该研究首次在亚洲人群观察小分子CGRP受体拮抗剂对偏头痛急性期治疗的疗效，也是中国自2008年以来规模最大的偏头痛急性期治疗的RCT研究。

于生元表示，相对于传统头痛药物，CGRP是革命性的，临床显示其有效率约为60%。曲坦类药物反复使用可能导致药物过量性头痛，CGRP没有这样的问题。不过，CGRP靶向药虽然效果不错但未来仍有提升空间，需要解决的问题是筛选患者，提高用药的针对性，节省费用。

目前，已有4种CGRP单克隆抗体在Ⅲ期临床试验中被证明具有疗效和安全性，并已被批准用于预防偏头痛，其分别是瑞玛奈珠单抗（Fremanezumab）、依瑞奈尤单抗（Erenumab）、伽奈珠单抗（Galcanezumab）和艾普奈珠单抗（Eptinezumab）。

谈及未来偏头痛靶向疗法的发展方向，于生元认为：“研究显示，静脉输入ATP敏感性钾（KATP）通道开放剂拉马克啉后，100%诱发了偏头痛，钾通道对伤害性信息传递的调节可能是偏头痛发生的最后共同通路。因此，相关研究在未来偏头痛的治疗上应该会有所作为。”

此外，于生元及团队正在研究微生态肠道菌群在偏头痛中的确切机制，并发现微生态肠道菌群与偏头痛存在一定相互作用，未来将会进一步研究肠道微生物群用于干预偏头痛的新疗法。