益髓升白方治疗乳腺癌化疗后骨髓抑制的临床效果

杜 悦 杨小红 郭 娜 石 岳▲ 张彭博

1.山西省中医药研究院，山西太原 030012；2.山西省中医院乳腺科，山西太原 030012；3.山西省中医药大学研究生院，山西太原 030024

自2020年以来，乳腺癌超越肺癌已成为世界第一大癌。由于早期乳腺癌的临床症状并不明显，因此患者在确诊该病时临床分期往往为中晚期，此时化疗就成为其必不可少的治疗手段。化疗药物在有效杀灭肿瘤细胞的同时，出现的药物毒性会损耗患者机体健康，产生诸多不适症状，甚至阻碍化疗进程，无法使患者实现化疗过程的净获益。其中最常见的副反应为骨髓抑制，有研究表明化疗后的骨髓抑制与化疗药的剂量、药物毒性[1]有较大关系。但临床发现病情相似的患者即使采用同样的化疗方案和剂量，其发生骨髓抑制的情况仍然不同，这表明化疗方案并不是导致骨髓抑制发生最重要的因素，该病的发生可能与术后患者机体功能、中医体质[2]有着更为密切关系。

骨髓抑制即骨髓造血干细胞遭到破坏无法及时弥补外周血液中细胞的损耗，引起三系细胞降低，其中白细胞（white blood cell，WBC）的半衰期较短，为6～8 h，成为化疗后骨髓抑制在外周血象中最早的表现[3]，因此本研究将以WBC及中性粒细胞（neutrophils，NE）的数值变化为主要观察指标。当WBC降低时，患者会出现头晕、乏力、反复发热等症状，甚至面临感染、危及生命的风险。现代医学对于中重度骨髓抑制常选用升白针对症处理。包括重组人粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）。G-CSF需每天进行皮下注射，且要密切监测血常规，皮下注射直至WBC从最低点恢复正常或接近正常。PEG-rhG-CSF注射一次，疗效能达两周，在下次化疗前复查血常规就可以。缺点是价格贵，经济负担大。此外，患者注射升白针后亦会出现一些不良反应，以骨痛、低热、过敏[4]最为常见。部分患者机体不能承受。因此，对于骨髓抑制急需一种效果好、价格稳定、副作用小的治疗方案。本研究旨在探讨口服益髓升白方或口服中药制剂养正合剂对骨髓抑制的治疗效果与其对中医证候群的改善情况，并将二者进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年4—9月山西省中医院乳腺科收治的乳腺癌化疗患者，满足本研究纳入标准的女性患者共50例，根据随机数表法并结合患者是否能坚持长期口服中药汤剂的意愿分为两组，研究组25例、对照组25例。两组一般资料进行比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性（表1）。患者入组前均已签署相关知情同意书，本研究经山西省中医药研究院医学伦理委员会讨论后予以批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入、排除及脱落和剔除标准

纳入标准：①女性；②确诊为乳腺癌，有病理学诊断依据，已行手术治疗，手术方式不限，不受肿瘤分型限制，除患侧淋巴结外未有其他部位转移；③行标准的化疗方案后，参照相关指南[5]符合Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制，即2.0×109/L

1.3 方法

1.3.1 药物制备 益髓升白方：肉苁蓉20 g、酒萸肉20 g、当归15 g，白芍15 g、熟地15 g、黄芪30 g、党参20 g、牡丹皮15 g、泽泻15 g、鸡血藤30 g、炙甘草6 g。若伴胃脘不适恶心呕吐者，可加清半夏、竹茹、川楝子；若伴血瘀严重、唇舌暗紫者，可加红花、川芎、莪术；其余均可随证加减，加减药物不超过3味。以上药物均由山西省中医院住院部草药房煎制而成，一天一剂，早晚分服。连续口服14 d为1个疗程。

养正合剂：养正合剂（陕西步长制药有限公司，国药准字Z10970042，规格：10 ml/支），3次/d，20 ml/次，连服14 d。

1.3.2 升白针的使用 根据CSCO指南[6]，当两组患者治疗过程中出现Ⅲ度及以上骨髓抑制时[即WBC<2.0×109/L（或NE<1.0×109/L）]，应立即终止试验，予升白针对症处理。

1.4 观察指标及评价标准

主要指标：检测记录两组患者化疗后第1、7、14天的WBC、NE数值，纵向、横向分析其数值的变化情况。

次要指标：中医证候积分。参照国家中医药管理局发布的《中医临床诊疗术语第2部分：证候》[7]，肝肾亏虚、气血不足型骨髓抑制主要证候为腰膝酸软、面唇淡白、少气懒言、发热自汗。按照症状的无、轻、中、重分为四级确定主症的分级量化标准，分别记作0、2、4、6分，对每位患者治疗前后进行评分和比较。

临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少<70%；无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。证候积分=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数／总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗过程中均未出现Ⅲ度以上骨髓抑制及其他用药副反应，顺利完成整个治疗周期，无脱落和剔除病例。

2.1 两组WBC计数比较

在1个化疗周期中，两组化疗后第1天、化疗后第7天时WBC计数比较，差异无统计学意义（P> 0.05），但化疗后第7天时，研究组的WBC平均计数略高于对照组；两组化疗后第14天时，研究组的WBC计数明显高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表2。

表2 两组WBC计数比较（×109/L，）

表2 两组WBC计数比较（×109/L，）

组别n化疗后第1天化疗后第7天化疗后第14天对照组252.88±0.573.10±0.483.30±0.30研究组252.84±0.853.18±0.503.81±0.45 t值0.013-0.365-2.973 P值0.9030.7190.008

2.2 两组NE计数比较

两组化疗后第1天NE计数比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。化疗后第7、14天NE计数比较，研究组NE计数明显高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表3。

表3 两组NE计数比较（×109/L，）

表3 两组NE计数比较（×109/L，）

组别n化疗后第1天化疗后第7天化疗后第14天对照组251.34±0.332.08±0.222.14±0.24研究组251.33±0.392.40±2.672.63±0.20 t值0.062-2.927-4.998 P值0.9510.0090.000

2.3 两组中医临床证候比较

1个疗程治疗结束后，两组患者中医临床证候均有改善，其中研究组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表4。

表4 两组患者中医证候临床疗效比较[n（%）]

3 讨论

3.1 中医各家学说

根据中医内科辨病，常将该类骨髓抑制归为“内伤发热”“虚劳”范畴。杨丽兵[8]将该病辨证为气血亏虚型，以四物汤为底方自拟归芍升白汤可有效提升WBC数量，并改善气血亏虚症状。赵伟汀[9]以健脾益肾、养血活血为预防和治疗原则，运用经方八珍汤加何首乌、黄芪、补骨脂、党参、鸡血藤共滋先天之本肾脏，健后天之本脾脏，临床使用有效降低了骨髓抑制的发生率，并减轻骨髓抑制的程度，提高了患者的生存质量。此外，一些中成药如芪胶升白胶囊[10]、养正合剂[11]、地予升白片在临床上使用均有一定的疗效。

《素问》曰：“肾，主骨生髓”“肾藏精，肝藏血，精血同源，肝肾同源”；《诸病源候论》曰“肾藏精，精者，血之所成也。”说明血液生成的主要来源为肾中之精髓，肝肾相互滋养。因此化疗药物毒性致肝肾损伤会直接影响到骨髓造血，由此产生骨髓抑制。《血证论·阴阳水火血气论》曰：“守气者，即是血”。血盛则气旺，血虚则气衰。阐述了当造血功能受损时，其机体元气必需，进而出现上述气血两虚的临床症状。根据上述机制并结合多年临床经验，石岳主任认为患者术后体虚为本，化疗药物以攻伐癌毒为主，药效峻猛，在机体内发挥作用时，缺乏一定的选择性，直接损伤机体骨髓精血，此为标。对于该病的治疗，应从补益肝肾入手，兼以补气养血，由此标本兼治，更有利于身体机能恢复。该方主要组成为肉苁蓉、酒萸肉、当归，白芍、熟地、黄芪、党参等。在提升造血功能的同时，还能改善患者因骨髓抑制以及其他副反应所产生的不适症状，临床上取得很好的疗效。

3.2 益髓升白方组方思路及现代药理学研究

益髓升白方中肉苁蓉性温、入肾经、能够补肾阳、益精髓；酒萸肉性微温、入肝肾经、能够补益肝肾，益精养血，二者合用，肝肾精血并补，共为君药。当归性温、活血补血，白芍性平，养血柔肝，二药合用能够养血活血，再加熟地滋阴养血，补肾填精，使气血生化有形[12]；黄芪、党参均为补气之要药，二者合用补气养血，扶助正气更适合化疗后体虚患者，以上五味气血双补，配伍君药阴阳共济，共为臣药。牡丹皮清泄相火，可制约酒萸肉之温涩；泽泻利湿泄浊，以防君臣补药过于滋腻[13]，鸡血藤活血补血，祛瘀生新，补中有泻，以泻助补，共为佐药。炙甘草为使，益气和中，调和诸药。以上诸药合用主在生血补气，提升外周血液中的三系细胞数量，治疗骨髓抑制，进而改善患者的临床不适症状。

现代药理学亦表明肉苁蓉主要成分为苯乙醇总苷，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节的作用；当归所含的当归多糖、阿魏酸能促进多种血细胞的分化与成熟[14]；黄芪中富含黄芪多糖和黄芪甙有助于刺激造血干细胞进行增殖和分化[15]；熟地黄多糖对气血双虚型小鼠外周血血细胞状况和血清粒-巨噬细胞集落刺激因子水平均有显著改善作用[16]；白芍中的白芍总苷具有抗炎、镇痛的作用，应用于本方中可缓解升白药物引起的骨痛症状[17]。本方基于中西医药理学基础所成，能更好的发挥补肝肾、益精血功效。

本研究结果显示，口服益髓升白方与口服养正合剂均可提升外周血细胞WBC、NE数量，也可改善化疗后骨髓抑制所产生的中医临床症状。统计数据显示研究组在提升WBC数值及改善临床不适症状有效率方面的临床效果总体优于对照组，为中医药治疗肝肾亏虚、气血不足型骨髓抑制提供了有力证据。