中医药调节肠道菌群治疗2型糖尿病研究进展

孙玲玲综述 高怀林审校

糖尿病是一种表现为糖代谢异常的慢性疾病,以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损为特征[1]。糖尿病发病率及致死率高,对人类生命健康有着严重的威胁,在致死率排名中,糖尿病在恶性肿瘤、心脑血管疾病之后,位居第三,因此被称为“第三杀手”[2]。2型糖尿病具体的发病机制目前尚未明确,但其发病率近年来在我国呈现逐步增长的态势。2019年国际糖尿病联合会(IDF)对全球糖尿病患病率进行预测,数据表明,全球糖尿病患者人数在2045年将进一步攀升,总人数将高达7亿,而其中2型糖尿病患者的比例约占总数的90%,我国糖尿病患病率将位居全球首位[3]。人体不同区域都存在微生物生态系统,超过70%的微生物群生活在胃肠道中,而这些微生物群被称为“第二套基因组”,其与机体中许多疾病都有着密切关系,影响着人体各个系统,具有极大临床研究价值[4]。近年来很多现代药理研究表明,肠道菌群可以通过产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、调节胆汁酸、引发慢性炎性反应等方式影响人体糖脂代谢及平衡状态,进一步导致肥胖、胰岛素敏感性降低、甚至是糖尿病,因此,肠道微环境的平衡与2型糖尿病的发生发展有着密切联系,肠道菌群被认为是未来治疗2型糖尿病的新靶点[5]。

1 肠道菌群与2型糖尿病

目前肠道菌群被认为是参与人体代谢的一个独立的器官,越来越多的证据表明,肠道微生态环境状态是否平衡与2型糖尿病密切相关[6]。近期研究发现,通过调节肠道微生物,可以改善代谢功能障碍患者的胰岛素敏感性[7]。研究者对比分析了42项研究认为,在大约一半的2型糖尿病患者的微生物组中,拟杆菌、双歧杆菌、玫瑰尿、粪杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌中至少有一个减少,而肠道菌群在炎性反应的调节、肠道通透性、葡萄糖的代谢等方面均有影响,其中双歧杆菌、拟杆菌、放线菌与2型糖尿病关系密切[8]。研究显示与健康人对比,在2型糖尿病患者的肠道中,厚壁菌门丰度有所增加,而拟杆菌门丰度相对减少。研究表明,拟杆菌与厚壁菌的比率与OGTT测定的血浆葡萄糖值呈显著正相关[9]。马红梅等[10]通过观察2型糖尿病患者肠道菌群的特征发现2型糖尿病患者有肠道菌群失调,而肠道中的柔嫩梭菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属与糖代谢存在相关性。Hwang等[11]发现,在饮食诱导肥胖小鼠的肠道菌群中,厚壁菌与拟杆菌的比例上升,厚壁菌可引起过度的热量摄入,影响人体糖脂代谢和基因表达,导致低水平炎性反应,导致2型糖尿病的发生发展。Gou等[12]选择与2型糖尿病相关的肠道微生物构建了微生物组风险评分(MRS),通过研究发现MRS与葡萄糖增量呈正相关,证明了肠道微生物的紊乱会引起糖脂代谢异常,从而进一步对2型糖尿病的发生发展产生影响。

2 肠道菌群参与2型糖尿病发病机制

肠道菌群主要通过一些代谢产物参与2型糖尿病的发生发展,如短链脂肪酸、内毒素及胆汁酸(BAs)等。短链脂肪酸是肠道菌群的重要代谢产物之一,肠道菌群将小肠内的代谢物经发酵而形成短链脂肪酸,其主要成分包括乙酸、丙酸和丁酸等,由1～6个碳原子组成,具有调节代谢、免疫及细胞增殖等作用[13]。作为肠道微生物群的发酵产物,短链脂肪酸可与肠道内分泌细胞的G蛋白偶联受体Gpr41结合促进肠道激素肽PYY分泌,抑制肠道活动亢进状态;还可以和Gpr43结合促进GLP-1的分泌,GLP-1可减缓胃排空和肠道运输,有助于能量吸收,继而调节血糖水平,刺激胰岛素分泌,改善胰岛素敏感性[14-15]。肠道菌群失调可以引发代谢性内毒素血症,其机制是肠道菌群失调会对肠道天然的机械屏障产生影响,菌群结构的改变使肠道黏膜受损,而天然屏障作用减弱使人体内的代谢废物因肠道通透性增加而更易进入血液。代谢性内毒素血症是通过与免疫细胞表面受体结合,刺激白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等引发慢性低水平炎性反应的促炎因子的表达,进而导致肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病[16]。脂多糖(LPS)在代谢性内毒素血症中有着关键作用,研究表明,在肠道菌群引起胰岛素抵抗的过程中,LPS起着重要作用,LPS含量在T2DM患者的血液中较正常人显著增多[17]。胆汁酸可以促进营养吸收,是调节脂质和能量代谢的核受体的内源性配体[18]。食物被摄入时,BAs被释放到小肠中帮助消化和吸收膳食脂肪,肠道中的BAs在回肠中被重吸收以返回肝脏进行再分泌,BAs的循环是维持全身葡萄糖、脂质和能量稳态以防止高血糖,血脂异常和肥胖的重要生理机制[19]。肠道菌群参与了BAs的合成与代谢,并发挥着重要的作用。BAs可与相关信号分子核受体法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)相结合,参与维持机体糖脂代谢,刺激PYY和GLP-1的表达,控制血糖水平[20]。

3 基于肠道菌群的中医药治疗2型糖尿病

古代医家早已有关于粪便治疗疾病的记载,其中人粪入药最早见于《五十二病方》。金汁,又名“粪清”,叶天士在《温热论》中记载:“营分受热......若加烦躁、大便不通,金汁亦可加入”,以此常用金汁来治疗热入营血之证。晋代医家葛洪的《肘后备急方》中记载:“绞粪汁,饮数合至一二升,谓之黄龙汤,陈久者佳”。李时珍《本草纲目》记载:“粪清,苦、寒,治天行热狂热疾、中毒、恶疮、热毒、湿毒,大解五脏实热,饭和作丸,清痰,消食积,降阴火”,详细列举了粪清的功效。现代研究发现金汁可通过提高脂多糖来增加小鼠肠道内有益菌的丰度[21]。目前多项研究结果表明,通过中药、针灸、推拿等方式可以改善肠道菌群结构从而防治糖尿病,中医药对肠道微环境的调节是多靶点、多层次的协同作用,其主要机制在于降低有害菌的丰度、促进有益菌的生长,激活相关信号通路及基因表达,改善胰岛素抵抗。

3.1 中药单体及提取物 中药中的有效成分多在消化道中与肠道菌群产生相互作用,改善肠道菌群结构,调节血糖。张竞男等[22]发现,黄芪中的黄芪多糖可以提高高脂饮食小鼠拟杆菌门/厚壁菌门比例,增加双歧杆菌的丰度,调节小鼠肠道菌群状态,改善肠道微环境,抑制LPS诱导的肠道炎性反应。高文静等[23]将黄芪VLNs灌药给db/db糖尿病小鼠,发现黄芪VLNs显著改善了小鼠肠道菌群失调,降低有害菌相对丰度,黄芪VLNs可能通过调节肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例来降低db/db糖尿病小鼠的血糖。小檗碱是黄连的主要成分,现代研究证明其在改善血糖、血脂、胰岛素抵抗等方面有重要作用。武雪扬等[24]通过大量研究发现,小檗碱可能通过调节肠道菌群从而影响SCFAs,激活AMPK信号通路,抑制NADPH氧化酶活性,影响血糖水平。陈君诚[25]研究发现,知母多糖可以降低db/db小鼠厚壁菌门/拟杆菌门比例,显著改善小鼠肠道菌群结构,知母多糖中的AABP-1B和AABP-2B可以增加小鼠肠道中双歧杆菌、乳酸菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等菌群丰度,进而降低血糖水平。Yan等[26]证明,知母提取物可以帮助促进有益菌的生长并抑制有害菌,恢复肠道微环境平衡,同时可以触发过氧化物酶PRDX4的基因表达,促进胰腺细胞再生并恢复胰岛细胞功能。白藜芦醇可增加肥胖小鼠的肠道菌群丰度,增加肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌丰度,降低血糖、炎性因子,改善胰岛素抵抗[27]。麦冬皂苷中的活性成分麦冬皂苷D可以调节高脂饲养小鼠的肠道菌群,调控厚壁菌门和拟杆菌门丰度,改善其血脂水平[28]。水苏糖是地黄主要的活性成分之一,康颖等[29]发现,水苏糖可降低艰难梭菌感染(CDI)小鼠肠道内艰难梭菌含量,增加小鼠拟杆菌门、厚壁菌门的相对丰度,改变小鼠肠道菌群结构。姜黄素是从中药姜黄中提取的多酚类物质,朱艳娟[30]等研究发现,姜黄素可通过激活胰岛素信号通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt),促进葡萄糖转运蛋白(GLUT4)向细胞膜转位,增加骨骼肌葡萄糖摄取,从而改善胰岛素抵抗。大黄酸是大黄、何首乌等中草药的主要成分,郑舟琴[31]研究发现大黄酸可丰富肠道菌群OTUs,增加血浆活性GLP-1的浓度及肠道有益菌的相对丰度,逆转拟杆菌与厚壁菌的比例,证明了大黄酸可能是通过改善肠道菌群结构从而发挥降糖作用。

3.2 中药复方 Chen等[32]发现,半夏泻心汤可以降低乳酸杆菌、肠杆菌等肠道菌的丰度,降低厚壁菌/拟杆菌的比例,减少血清中IL-6和TNF-α炎性因子。刘玲等[33]对比发现,七味白术散治疗后患者肠道内属水平上的拟杆菌和普雷沃氏菌增加,拟普雷沃菌属水平下降,结果表明,七味白术散可有效调节脾虚湿困型肥胖症患者肠道菌群,改善糖脂代谢。张秀婷等[34]使用七味白术散对2型糖尿病大鼠进行4周干预,结果发现,七味白术散可增加多种短链脂肪酸产生菌的丰度,抑制病原菌生长,改善胰岛素抵抗。聂可馨等[35]通过使用乌梅丸悬浮液对肥胖小鼠进行4周灌胃,结果发现乌梅丸悬浮液可以减轻模型组小鼠白色脂肪组织的体积、改善纤维化,刺激棕色脂肪组织的生成与活性,治疗肥胖症;并使用16S rRNA高通量测序发现乌梅丸组肥胖小鼠的厚壁菌门与拟杆菌门比率较模型组显著下降。厚壁菌门/拟杆菌门比率被证明可以调节短链脂肪酸水平,抑制慢性炎性反应,促进GLP-1的分泌,改善胰岛素抵抗[36]。杨茂艺等[37]研究发现,与对照组比较,肠道菌群的变化对半夏泻心汤具有依赖性,半夏泻心汤可以提高T2DM模型大鼠肠道菌群的多样性及肠道有益菌的丰度,诱导肠道菌群结构变化,有助于改善T2DM模型大鼠的胰岛功能,从而降低血糖水平。姜广坤等[38]研究发现,连梅汤可显著提高db/db糖尿病小鼠肠道菌群中拟杆菌的丰度,降低厚壁杆菌的丰度,对小鼠的血糖具有调节作用。何文娇等[39]采用16S rDNA检测黄连解毒汤对db/db小鼠肠道菌群的影响,与模型组比较,黄连解毒汤组肠道菌群的门和属水平均发生变化,有益菌明显增加,可通过减轻肠道内炎性反应调整小鼠的肠道内微生态平衡。丘文龙等[40]的研究结果显示,生脉散组2型糖尿病大鼠的SCFAs含量及厚壁菌门、拟杆菌门、疣微菌门的丰度显著高于正常组,生脉散改善糖脂代谢的机制可能与调节体内肠道菌群的结构有关。

3.3 中医外治法 目前中医外治法对于改善2型糖尿病肠道菌群的研究较少,现有的文献主要以针灸、推拿调节肠道菌群失调的改善为主。陈新华[41]通过使用“调脏通络”电针对2型糖尿病小鼠进行针刺治疗,结果发现模型小鼠在电针干预后肠道菌群的丰度、有益菌及多样性提高,有害菌减少,体质量及血糖状况有明显改善,证实了电针干预对2型糖尿病小鼠的肠道菌群及血糖有调节作用。王紫欣[42]通过对2型糖尿病患者进行针刺干预后,发现经针刺治疗后患者肠道内的革兰阳性菌减少,如厚壁菌门、梭菌属、肠球菌属等;增加了拟杆菌门和双歧杆菌的丰度,拟杆菌门与厚壁菌门比例升高;调节了参与短链脂肪酸生成的菌群丰度。证实了针刺对于治疗2型糖尿病患者肠道菌群紊乱的有效性。司原成[43]通过16S rDNA检测肥胖小鼠模型肠道菌群序列变化,发现肥胖小鼠模型体内厚壁菌门显著高于正常组,拟杆菌门显著低于正常组。在经过针灸干预后,优势菌种拟杆菌门与厚壁菌门的比例显著提高,肠道菌群失调得到改善,进一步证实了针刺对肠道菌群的调节作用。温静怡等[44]以“温阳化浊”为法对肥胖小鼠的中脘穴、天枢穴、神阙穴、关元穴进行艾灸干预,观察艾灸干预后肥胖小鼠的肠道菌群结构的改变,发现干预后的肥胖小鼠肠道菌群中双歧杆菌、乳酸菌等有益菌丰度有明显提高,而炎性相关的Delta-变形菌数量减少,因此表明通过艾灸干预对肠道菌群具有积极的调节作用。桑佳佳等[45]运用“健脾化浊”推拿法对“脾虚浊滞证”的2型糖尿病患者进行推拿治疗,发现可有效减轻患者糖代谢紊乱及肠道菌群紊乱。

4 不足与展望

目前较为公认的肠道菌群失调诱发2型糖尿病的发生机制主要围绕在短链脂肪酸理论、胆汁酸理论、内毒素理论等。这些发病机制多体现在药物治疗、手术治疗和饮食运动治疗等方面,目前的治疗方案均是通过增加肠道有益菌如短链脂肪酸、促进胆汁酸代谢、降低肠道通透性、减轻机体低水平炎性反应、刺激肠道激素分泌的作用机制,从而改善胰岛素抵抗,达到治疗糖尿病的目的,但这些新型的肠道菌群治疗方法应用于临床具有一定局限性,肠道菌群的复杂性、新型治疗方法循证医学和临床研究大数据的缺乏,都需要进一步探索和研究。研究表明,肠道菌群紊乱与糖尿病的发生有密切的关系。中药复方的协同作用可通过对肠道菌群多靶点的调节从而影响短链脂肪酸水平,促进糖脂代谢,抑制慢性炎性反应,改善胰岛素抵抗。在调节肠道菌群治疗2型糖尿病方面,中医药彰显其在临床治疗上不良反应低、疗效持久的显著优势。中医药调节肠道菌群多靶点、多途径的作用机制,为临床治疗2型糖尿病提供了一个新思路、新方向,对于干预、预防糖尿病及其并发症的发生有着极大的研究价值。因此,深入研究中医药治疗2型糖尿病肠道菌群失调的作用机制,并进行临床方面研究,值得探索和挖掘。但是近年来中药材市场质量参差不齐,缺乏统一管理标准,且中药治疗主观性强,临床观察数据缺乏、临床有效率评价不一。因此,加快建立和完善中医药标准化工作,提高临床疗效刻不容缓。