基于治未病的逆针灸对胃黏膜损伤保护作用机制的研究进展

毕晓云,李旭豪,杨继国

(山东中医药大学,济南 250355)

胃黏膜损伤主要表现为黏膜的水肿、糜烂、溃疡、出血等,是急慢性胃炎、胃溃疡、胃癌等多种消化系统疾病的主要病理环节[1]。现代多认为幽门螺杆菌的感染、中枢神经功能的失调以及胃动力障碍等与胃黏膜损伤关系密切[2]。中医根据患者临床症状将胃黏膜损伤归为“胃脘痛”“吐酸”“胃痞”等范畴。急慢性的胃黏膜损伤随病情进展可引发多种疾病,严重影响了中国居民身心健康及生活质量。随着现代医学的不断发展,医学研究人员正在不断探索胃黏膜病变的相关治疗方案,然而目前西医仍无特效治疗方法,且调查发现,在中国常用治疗药物如克拉霉素和甲硝唑具有很高的耐药性,奥美拉唑长期服用会引起许多不良反应[3-4]。传统医学中的针刺和艾灸治疗手段在胃肠疾病的治疗上已经得到了广泛的应用,现代研究证实,针灸在胃黏膜损伤的保护和修复上有显著疗效[5]。

随着人们思想认识水平的提高,现代医疗卫生事业逐渐由疾病医学向预防医学转变,关注对象逐渐由已病群体转向未病人群,公众对医疗服务的需求重点逐渐从治疗转向防病,治未病已经成为临床治疗的重要思路[6]。逆针灸是指在机体健康状态下或在疾病未发作之时,预先运用针灸治疗手段使经络之气得以宣畅,调和气血阴阳,从而实现增强人体正气、提高机体免疫力的治疗方法,属于中医治未病的范畴,是中医防治疾病的重要手段[7]。近年来,科研工作者针对逆针灸对胃黏膜损伤的保护作用展开了多维度研究,本文收集关于逆针灸与胃黏膜损伤保护作用相关的实验研究,总结其机制研究进展,从逆针灸治未病角度探析其治疗思路,以期为逆针灸在胃黏膜损伤的防治上提供理论依据。

1 逆针灸与治未病

逆针灸是指人体在欲病未病之时,通过将良性针灸刺激作用于人体,启动人体自身调节和自我反馈机制,使机体实现内源性的保护,并维持机体内环境稳定,扶正祛邪,从而提高机体抗病能力,保证机体健康状态。现代又多称之为针刺预处理、艾灸预处理、电针预处理等[8]。隋代巢元方《诸病源候论》有“古方既传有逆针灸之法”,明代高武对逆针灸进行了更为明确的阐述“无病而先针灸曰逆。逆,未至而迎之也”[9]。治未病是中医学思想的重要内容,最早记载于《黄帝内经》。《素问·四气调神大论》记载“是故圣人不治已病治未病,不治已乱治未乱,此之谓也”。治未病思想是中国古代预防医学思想的主要体现。《灵枢·官能》提及“是故上工之取气也,乃救其萌芽,是故工之用针也,知气之所在,而守其门户”,《难经》亦提出“所谓治未病者,见肝之病,则知肝当传之于脾,故先实其脾气,无令得受肝之邪,故曰治未病焉”。治未病思想是逆针灸的理论根源。针灸良性预应激假说指出,在机体特定时期采用针灸方法予以相关腧穴一定的刺激,可通过经络系统调节人体的多个靶点,并对疾病过程的多个环节产生作用,激发经络脏腑之气,调动人体内在整体调节保护能力,以提高机体的适应力和耐受力[10]。近年来,在预防医学快速发展的背景下,应用逆针灸法防治未病,有疏通经络、平衡阴阳、驱邪扶正和固护正气的作用,在临床上得到了越来越广泛的应用。

2 逆针灸对胃黏膜损伤保护作用机制研究

2.1 调节胃黏膜保护因子,增强胃黏膜细胞的增殖修复作用

表皮生长因子是在胃黏膜细胞增殖、修复和分化中起重要促进作用的保护因子;转化生长因子-α是“黏膜完整肽”,在胃黏膜细胞修复和增殖过程中起重要作用;三叶因子家族增强胃黏膜的修复能力通过与转化生长因子-α、表皮生长因子两种保护因子共同作用来实现;增殖细胞核抗原被认为可以直接反映细胞增殖状态[11-12]。胃黏膜损伤细胞的保护修复过程是通过细胞增殖实现的。研究[13]表明,艾灸穴位预处理通过提高大鼠血清中转化生长因子-α的含量,并使大鼠胃组织中表皮生长因子受体的表达增强,实现促进细胞增殖、增强大鼠胃黏膜的抗损伤能力的目的。表皮生长因子受体通过与配体结合后激活细胞信号,调节细胞代谢增殖等活动,从而保护受损伤的胃黏膜。研究[11]发现,通过对急性胃黏膜损伤大鼠针刺足三里、中脘穴预处理后,其表皮生长因子、转化生长因子-α含量增加,同时针刺预处理还可以维持胃黏膜损伤大鼠三叶因子家族的正常表达,能够与胃肠道中的黏膜蛋白相结合,在胃黏膜损伤的增殖修复能力上起到了促进作用。郭礼娜[14]研究证明,艾灸和电针预处理两组黏膜受损大鼠血清中表皮生长因子含量及大鼠胃黏膜中转化生长因子-α和增殖细胞核抗原的表达均升高,且两者疗效相比,以艾灸疗效更优。艾灸促进了大鼠胃黏膜三叶因子家族的表达,而三叶因子家族可以诱导大鼠胃黏膜细胞的增殖修复[15]。

逆针灸对胃黏膜损伤细胞的保护和修复作用可能是通过增加表皮生长因子、转化生长因子-α的含量,促进胃黏膜细胞增殖和组织修复,还可增强胃黏膜细胞三叶因子家族和增殖细胞核抗原增殖相关物质的表达,从而发挥保护作用,促进损伤的愈合。

2.2 调整胃黏膜微循环,增加血流量

逆灸对应激性胃溃疡有一定的预防作用,艾灸的温通作用能够使局部血管受刺激扩张,胃黏膜的血流量明显升高,调整局部微循环,改善营养供应,从而减轻胃黏膜损伤[16]。内皮素具有增加渗出、收缩血管和减少循环血量的作用,其作用强、持续时间久。当胃黏膜微循环发生障碍时,血流量减少,胃黏膜保护功能降低,导致黏膜损伤的发生。相关研究[13]证实,艾灸穴位预处理能调节大鼠胃血流量,增强大鼠胃的血流量循环,故能够为预防大鼠胃黏膜损伤提供条件,并可以改善光镜下大鼠胃黏膜组织形态,细胞排列整齐,炎性细胞浸润减少。史培泉等[17]通过针刺足三里穴发现预处理后血浆中内皮素含量降低,认为这可能是针刺能够治疗胃肠道疾病的机理之一。霍新慧等[18]认为针灸预处理的保护作用可能是因为增加了胃黏膜微循环的相关因子一氧化氮含量,减少内皮素含量,增强胃黏膜的微循环,从而抵抗了胃黏膜损伤。一氧化氮是血管舒张因子,可扩张血管,改善胃黏膜血液循环。赫吉铭等[19]认为艾灸预处理足三里、中脘穴可以上调一氧化氮水平,下调内皮素水平,发挥对胃黏膜的保护作用。有研究[20]发现,艾灸刺激可升高相关黏膜保护因子表皮生长因子、一氧化氮水平,促进损伤胃黏膜的修复,并下调肿瘤坏死因子-α的含量,肿瘤坏死因子-α与黏膜损伤关系最为密切。综上,逆针灸可以通过降低血液中内皮素含量,上调微循环相关因子一氧化氮,从而增加血流量,进而起到抵抗胃黏膜损伤的作用。

2.3 维持信号转导通路信息传递,调节物质释放功能

逆针灸保护急性胃黏膜损伤的作用可能是通过胃组织细胞外调节蛋白激酶信号转导途径实现的,通过对途径中关键因子的上调,从而完成对胃黏膜损伤细胞的修复作用[21]。SHU W N等[22]研究发现,通过逆灸应激性胃黏膜损伤大鼠足三里、中脘、脾俞和胃俞穴,胃组织中激活蛋白1、表皮生长因子受体表达增加,磷酸化细胞外信号调节激酶的表达上调,从而保证了细胞外调节蛋白激酶信号转导通路的信息传递的正常,进而促进胃黏膜组织的损伤修复功能。逆针灸还可以诱导热休克蛋白的表达,启动受体结合后相关信号转导途径,调节物质释放功能,从而减轻胃黏膜损伤。彭艳等[23]认为艾灸穴位预处理是通过促进血清热休克蛋白72表达,蛋白与受体结合,从而促进相关信号转导途径的启动,进而调节下游机体相关信号物质的释放,保证胃炎大鼠胃黏膜损伤修复功能的正常发挥。龙漫[24]认为,电针预处理在激活胃黏膜上皮细胞核转录因子-κB信号通路上起到了抑制作用。针灸通过抑制核转录因子-κB通路可缓解炎性反应、调节细胞凋亡进程[25]。此外,丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶途径对胃黏膜损伤修复有重要作用,其使闭合蛋白和紧密粘连蛋白-1的表达显著上调,有效恢复大鼠胃黏膜屏障功能,减轻黏膜病理损伤[26]。

2.4 抑制炎症反应

逆针灸通过调控血清炎性因子含量从而减轻胃黏膜的炎症反应可能是其保护胃黏膜损伤作用的相关机制之一。相关研究证实[27],针刺或服用奥美拉唑的大鼠胃黏膜损伤指数明显降低,且针刺组血清白介素-4增加更为明显。白介素-4来源于T细胞,可抑制炎性反应。艾灸预处理对胃黏膜促炎因子肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-12的释放起到了抑制作用,并可以促进抑炎因子白介素-10的释放,进而实现了减轻胃黏膜炎症反应、保护胃黏膜损伤的作用[28]。文琼[29]对胃黏膜损伤大鼠穴位进行艾灸预处理后,发现胃黏膜有不同程度的修复,上皮细胞排列较前整齐、规则,脱落情况好转,胃腺细胞增殖,胃黏膜趋向正常。艾灸预处理还可降低应激性胃黏膜损伤大鼠血清白介素-1β含量,减少炎性细胞,抑制炎症反应。核转录因子-κB是一种转录因子,与炎症反应相关。易受乡等[30]发现,艾灸预处理对胃黏膜中核转录因子-κB的活化和炎性因子的表达有明显的抑制作用。综上所述,逆针灸可以抑制促炎因子释放,促进抑炎因子产生,从而减少胃黏膜损伤。

2.5 抗氧化损伤

氧化应激是胃黏膜损伤的重要原因。超氧化物歧化酶是一种能清除氧自由基的抗氧化酶,可以抑制胃黏膜的脂质过氧化反应,而丙二醛含量可以反映胃黏膜损伤后脂质过氧化程度。谷胱甘肽过氧化酶也是一种抗氧化酶,反映氧自由基损伤[31]。通过艾灸预处理发现,艾灸后胃黏膜丙二醛含量降低,谷胱甘肽过氧化酶与超氧化物歧化酶活性增加[32]。CHANG X R等[33]对足三里和梁门穴进行艾灸预处理,结果发现预处理增加了热休克蛋白70蛋白基因表达,减少了胃黏膜损伤程度,并且降低了丙二醛水平,改善了氧自由基代谢。故推测逆针灸可能是通过抗氧自由基代谢,减少了对胃黏膜的损伤。

2.6 抑制细胞凋亡

热休克蛋白是一类能够保护损伤胃黏膜、且与应激反应密切相关的重要蛋白,其具有抑制细胞凋亡、促进细胞蛋白自稳等作用。细胞凋亡是由基因决定的为调节内环境稳定的细胞主动死亡的过程。胃黏膜上的细胞正常生长和凋亡的动态平衡维持了胃黏膜的完整性。艾灸预处理中脘和足三里穴可以诱导热休克蛋白60和热休克蛋白70的高表达,抑制促凋亡因子的表达,减少伤害性刺激,减少细胞凋亡的发生,从而缓解了受损胃黏膜的伤害程度,保护了胃黏膜[34]。有研究认为艾灸保护胃黏膜是通过抑制胃黏膜细胞凋亡实现的,这一过程与预处理上调了热休克蛋白70的表达有关[35]。B淋巴细胞瘤-2与细胞凋亡密切相关。针灸后大鼠胃黏膜细胞凋亡减少,核转录因子-κB、B淋巴细胞瘤-2基因表达下降,保护了胃黏膜细胞[25]。

3 总结和展望

基于治未病的逆针灸治疗作为中医特色疗法之一,通过针灸手段对人体腧穴进行刺激,调节机体经络、脏腑气血,调动自身调节能力,以应对内外环境对机体造成的影响,从而增强机体抗邪祛病能力,达到阴阳平衡,则可起到防病于未然的作用[36]。《扁鹊心书·须识抚养》记载“人于无病时,常灸关元、气海、命门、中脘,虽不得长生,亦可得百年寿”。《素问·四气调神大论》载有“夫四时阴阳者,万物之根本也。所以,圣人春夏养阳,秋冬养阴,以从其根”。有研究[37-38]表明,针灸预处理的临床疗效较未进行预处理效果更好,可以使化疗后常见胃肠道不良反应及呕吐、恶心症状更多缓解,疼痛-疲乏-睡眠障碍症状群和负性情绪得以改善,并提高患者的生活质量。通过逆针灸法治疗未病,对疾病的预防与及时治疗起到重要作用[39]。

近年来,随着人们对逆针灸治疗作用的不断深入探索,对其机制多从疾病相关细胞因子、神经递质、炎性因子、信号通路等方面展开广泛研究[40]。在查阅中、外文献基础上,通过对相关文献的分析总结,对逆针灸保护胃黏膜作用机制提供了理论依据。逆针灸对胃黏膜的保护作用可能是通过增加表皮生长因子、转化生长因子-α、三叶因子家族和增殖细胞核抗原等增殖相关物质的表达以促进胃黏膜细胞增殖修复,调节微循环相关因子水平以改善胃黏膜血流量,维持信号转导通路、调节物质释放,抑制炎症反应,抗氧化损伤,抑制细胞凋亡等方面来实现,但其机理仍需要更多更深入的实验及临床研究加以探索验证。胃黏膜相关保护机制与损伤机制失衡是胃黏膜损伤的根本原因。造成黏膜损伤的因素有很多,目前研究人员致力于寻求增强黏膜防御或促进黏膜修复的新方法、新思路[41]。逆针灸作为一种安全有效的防治手段,研究其对胃黏膜损伤的保护作用机制显得更为重要。除以上相关研究外,神经-内分泌-免疫调控机制也逐步深入,研究发现针灸可通过神经内分泌系统抑制亢进的下丘脑-垂体-肾上腺轴,并可参与脑肠轴的调控影响肠道菌群,从而减少胃黏膜损伤[42-43]。综上所述,现阶段所做的研究仍存在观察指标多为体液因子或蛋白等较为单一的情况、各个指标之间的效应关系及调控机制尚未十分明确、实验设计上针刺或艾灸预处理的标准不统一等局限性。未来仍应继续研究探索,运用更加先进、科学的技术手段寻找新的研究靶点,研究指标间的关系当更为明确,如同一信号通路上的不同作用因子之间的关系,以及某一作用因子是具有单向还是双向调节作用,某一因子可否在多个环节中起多个作用,并当逐步形成某一阶段内统一的处理及诊断标准等。

针灸具有多系统、多靶点、多环节、多方位及多水平的特点。在当今医学快速发展的时代,以更为严谨、更为全面的治学态度探求其作用机制对其发展及人类健康具有重要意义。未来当做出更多实验及临床研究,为逆针灸在胃黏膜损伤疾病的预防和治疗应用方面提供更多更丰富的理论基础,增强针灸预处理在疾病预防上的信服力,提升逆针灸在国内医学乃至世界范围的影响力。在当前疾病医学逐渐向预防医学转变的趋势下,相信基于治未病的逆针灸将以其防治疾病的本质及安全无不良反应的特色,在预防医学领域占据一席之地。